多囊卵巢综合征发病机制及相关实验室诊断进展

王 璐，刘 煜

（吉林大学第二医院 内分泌科，吉林 长春 130041）

多囊卵巢综合征发病机制及相关实验室诊断进展

王 璐，刘 煜＊

（吉林大学第二医院 内分泌科，吉林 长春 130041）

＊通讯作者

多囊卵巢综合征（PCOS）是指一组综合征候群，临床表现包括慢性无排卵、闭经和／或月经稀发、不孕、肥胖、多毛以及卵巢多囊性增大等。PCOS的病因尚未完全明确，研究表明，PCOS的起因涉及下述几个方面：①下丘脑垂体功能异常［1，2］；②肾上腺皮质机能障碍；③胰岛素抵抗（IR）与高胰岛素血征；④卵巢局部自分泌旁分泌调控机制异常；⑤遗传因素；⑥高泌乳素。

目前认为IR与高胰岛素血征在PCOS发病中起重要作用。根据美国糖尿病协会（ADA）界定IR是对内源性和外源性胰岛素的代谢反应受损。1999年WHO把IR定义为胰岛素刺激的糖清除受损，单位浓度的胰岛素细胞效应减弱，生理水平的胰岛素促进机体利用葡萄糖的效能降低，为使机体能够维持相对正常的血糖水平，从而代偿性地增加机体胰岛素的含量，最终导致代偿性的高胰岛素血征。即胰岛素对组织的作用减弱，此时胰岛β细胞需通过分泌更多的胰岛素以维持正常的糖代谢。一旦β细胞功能失代偿，即发生糖耐量异常及糖尿病。体重正常或超重的PCOS病人都具有程度不等的IR和高胰岛素血征。

Dunaif［3］用胰岛素钳夹技术发现19例肥胖PCOS中，26%有IR；10例非肥胖PCOS中有60%有IR。糖耐量试验研究发现：53%的肥胖PCOS患者有IR。胰岛素耐受试验研究了PCOS患者，发现IR的发生率范围在68%-76%。因此，PCOS患者的IR的发生率约为50%-70%。由于胰岛素浓度上升。引起PCOS患者体内雄激素合成与分泌功能的增强，雄激素活性增强进一步破坏葡萄糖和胰岛素内环境的稳定性。高雄激素的PCOS病患，不论体重是否超出标准，即使月经周期正常，都会伴有显著的IR。实验研究发现。由于高水平的胰岛素能够与胰岛素样生长因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）受体结合，PCOS病人卵巢间质组织上IGF－Ⅰ受体数目较正常人群增多。研究证明IR发生时，胰岛素通过IGF－Ⅰ受体影响卵巢功能和作用。胰岛素与黄体激素互相协同而共同发挥作用，胰岛素还能够通过刺激颗粒细胞分泌孕酮，并且促使颗粒细胞发生黄体化，进一步诱导颗粒细胞的LH受体，同时改变肾上腺皮质对ACTH的敏感性。

1 PCOS发生机制新进展

PCOS患者发生机制十分复杂，其中多个环节缺陷都可以导致IR。

1.1 受体前IR

1.1.1 胰岛素基因异常 有临床实验分析了PCOS发病与胰岛素基因可变数目串联重复序列（VNTR）的关系，表明胰岛素基因VNTR调节的多态性可能与PCOS易感性相关，VNTR分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等3种类型。有学者认为，作为PCOS患者IR的主要易感位点，Ⅲ型VNTR变异可能会调节INS基因的转录，进而影响INS的分泌。

1.1.2 IGF-1 及 胰 岛 素 样 生 长 因 子 结 合 蛋 白-1（IGFBP-1）的影响 IGF是氨基酸序列与胰岛素类似的蛋白质或多肽生长因子，包括IGFⅠ和IGFⅡ两种。IGF作为一类多功能细胞增殖调控因子，在细胞的分化、增殖、个体的生长发育中具有重要的促进作用，特别是能促进和增强胰岛素合成代谢。哺乳动物卵巢均存在有活性的胰岛素及IGF的受体，表明两者可能存在有交叉反应。实验证实，在PCOS病人中IGF系统对胰岛素的敏感性较高。

1.1.3 内源性阿片肽 临床实验证实，口服阿片肽受体拮抗剂钠曲酮后，PCOS病患空腹血糖水平及血中胰岛素含量均显著降低［4］，表明通过胰高血糖素介导机制，阿片肽参与了PCOS患者高胰岛素血征及IR的发生及形成，提示内源性阿片肽在PCOS病人高胰岛素血征及IR发生、发展的病理生理改变中发挥重要作用。

1.2 受体水平及受体后IR

胰岛素受体（INSR）等位基因的变异抑制受体，使其不能裂解为成熟的α、β亚基，进而无法形成功能健全的INSR，或由于INSRβ亚基酪氨酸酶活性缺陷，胰岛素失去细胞内效应而导致严重IR。有学者证实，位于染色体19p13.3的INSR基因D19S884微卫星标记与PCOS的发生相关［5］，可能是PCOS的易感基因。然而，在Villuendas等的研究中，D19S884等位基因在108名PCOS病人与66名健康对照者的分布无显著性差异［6］。Siegel等［7］的研究发现，INSR基因酪氨酸激酶区胞嘧啶／胸腺嘧啶（C／T）单核甘酸多态性可能与PCOS发病有关。INSR后缺陷是指当胰岛素与受体结合后，信号向细胞内传递所发生的一系列代谢过程出现异常，主要生物化学变化和证据表现在：①胰岛素受体后磷酸化异常，约有50%的PCOS病人脂肪细胞INSR丝氨酸磷酸化增强，而酪氨酸磷酸化异常；②PCOS病患脂肪细胞的葡萄糖载体蛋白4（Glut4）数目降低，影响糖代谢，产生IR；③游离脂肪酸增多，糖异生增加，血糖升高，进一步导致高胰岛素血征。

1.3 高雄激素血征

由于PCOS病人常有高胰岛素血征及IR，胰岛素通过多种方式影响卵巢的正常生理功能，诱发高雄激素血征：①胰岛素直接作用于卵巢，刺激垂体LH分泌，促进卵巢卵泡膜细胞增生，导致雄激素合成增加；②胰岛素可通过IGFs系统，间接影响卵巢功能，促使雄激素生成。有实验发现［8］，IGFs在调节卵巢雄激素的生成中发挥重要作用。IGF-1协同LH进一步增加雄激素的合成和分泌；同时IGF-1和胰岛素生长因子-2（IGF-2）能够诱导并且活化细胞色素P450 20.22裂解酶和羟化酶功能，此外，还可以在卵泡膜细胞内增强细胞色素P450c17酶的作用，引起雄激素水平升高［9］。体外实验研究表明，升高的胰岛素与IGF-1受体结合，能够刺激和促进卵巢分泌雄激素，同时，还可以抑制肝脏性激素结合球蛋白（SHBG）的合成，增加血液中游离的生物活性雄激素的含量；③由于卵巢内胰岛素受体后作用机制增强，或者细胞内胰岛素信号传递系统出现异常，以及细胞内酶复合物对胰岛素敏感性增强等原因，使细胞色素P450c17α酶活性异常，上述作用直接或间接地促进腺激素的分泌和卵泡膜细胞合成，最终使机体雄激素分泌增加。④高胰岛素对肾上腺合成的脱氢表雄酮（DHEA）抑制作用消失，引起雄激素水平升高。

1.4 高LH血征

多项研究证明，胰岛素可以增强LH对卵巢激素的合成刺激作用，实验还发现脑垂体存在胰岛素及IGF受体，胰岛素及IGF-1与其受体结合，增强垂体LH释放。然而，临床实验观察发现，无论IR存在与否，应用胰岛素增敏剂匹格列酮治疗PCOS患者后，病人血液中LH浓度均出现不同程度下降［10］，提示血液LH含量的降低不依赖于胰岛素的分泌及敏感性，LH与IR可能没有直接的联系。

1.5 肥胖

目前，对于多数PCOS病人伴有肥胖的原因尚不清楚。有学者认为PCOS患者伴发肥胖的病因可能与瘦素（leptin）和神经肽Y（NPY）相关，胰岛素、瘦素和NPY共同参与机体能量消耗以及脂肪代谢过程。瘦素与胰岛素之间存在双向调节机制：一方面，胰岛素能够增强瘦素的mRNA的表达，促进血浆瘦素含量的增加，通过下丘脑受体，抑制下丘脑NPY的基因表达及释放，进而引起食欲下降、增大能量消耗和减少脂肪沉积；另一方面，瘦素可以直接抑制胰岛素的分泌。当胰岛素、瘦素、NPY的负反馈机制紊乱或发生障碍时，就引起肥胖的发生。Baranowska等研究并比较了PCOS患者血浆NPY、瘦素与胰岛素的关系［11］，发现PCOS组妇女血浆瘦素含量显箸高于对照组浓度，且与体重指数（BMI）呈现正相关性，PCOS患者血浆NPY水平增高，且与BMI的增加无相关性，而在肥胖的非PCOS病人中血浆NPY水平随BMI的增加而增加。上述研究表明，在肥胖PCOS病人中，瘦素与NPY之间的负反馈系统功能破坏。

1.6 卵泡成熟障碍

多项实验证明，高浓度胰岛素能够增强细胞色素P450c17α雄激素合成酶的活性，导致雄激素水平和含量升高，而在PCOS合并IR的患者中，由于芳香化酶所依赖的FSH含量相对不足，无法充分地将雄激素芳香化为雌激素，由于卵泡局部雄激素较多，干扰卵泡发育成熟，出现持续性无排卵状态。研究者观察到，通过降低胰岛素水平，可以下调芳香化酶对FSH的反应活性［12］。因而，推断高胰岛素血征可能增加芳香化酶对FSH的反应活性，提高颗粒细胞对FSH及LH刺激的敏感性，最终导致卵巢卵泡的募集、选择、优势化以及排卵障碍。

2 PCOS诊断新进展

2.1 胰高血糖素样肽在PCOS中的作用

胰高血糖素样肽（GLP）肠促胰素是人体内肠源性激素，进食后，该类激素可促进胰岛素分泌，发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用。肠促胰素主要由胰高血糖素样肽（GLP）和糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）组成，其中GLP-1在PCOS的发生发展中起着重要的作用［13］。GLP-1由胰高血糖素原基因表达，在胰岛α细胞中，胰高血糖素原基因的主要表达产物是胰高血糖素，而在肠黏膜的L细胞中，前激素转换酶（PC1）将胰高血糖素原剪切为其羧基端的肽链序列，即 GLP-1。GLP-1有2种生物活性形式，分别为 GLP-1（7-37）和 GLP-1（7-36）酰胺，这两者仅有一个氨基酸序列不同，GLP-1约80%的循环活性来自GLP-1（7-36）酰胺。GLP作为胰高血糖素原基因的产物，表达于胰岛α细胞和肠黏膜L细胞。翻译产物胰高血糖素原通过翻译后蛋白加工形成多个活性肽，N端为胰高血糖素，从C端切成GLP-1和GLP-2，两者与胰高血糖序列50%同源。GLP-1含有30个氨基酸，食物（特别是葡萄糖和脂肪）刺激及胃肠道内分泌和神经机制参与其释放。在PCOS患者中，GLP-1可剂量依赖性地抑制胃排空，在外周血胰岛素水平并未升高的情况下明显降低餐后血糖浓度。同时，GLP-1还能高效地抑制胃液分泌。在为控制消化性溃疡而切断迷走神经的患者中，这种调节作用也消失，表明迷走神经在此机制中发挥着重要作用。

2.2 胰高血糖素样肽在PCOS中的变化

胰高血糖素样肽在PCOS的发病中存在浓度的变化，Jana Vrbikova等人的研究表明［14］，在正常孕龄妇女及多囊卵巢综合征患者中，经口服葡萄糖耐量试验后的GLP-1及GIP水平存在明显不同，其中多囊卵巢综合征患者的整体GIP水平高于正常孕龄女性，且具有统计学意义。早期GLP-1分泌水平在多囊卵巢综合征患者及正常孕龄妇女中差异不大，在189min时具有显著性差异。Charalambos Pontikis等人的研究也表明［15］，GIP及 GLP-1水平在多囊卵巢综合征患者与正常孕龄妇女中存在差异性。Karen Elkind-Hirsch等人的研究［16］，则直接利用GLP-1类似物与二甲双胍对多囊卵巢患者进行了随机对照治疗，结果显示GLP-1具有减轻患者体重，减小腹围，降低患者体内雄激素水平，有效的改善患者高胰岛素血征及增加胰岛素敏感性的作用，进一步说明GLP-1水平在多囊卵巢患者中的水平，具有实际诊断意义，在今后的临床工作中，可通过实验室检查，检测GLP-1在多囊卵巢综合征中水平变化。

综上所述，GLP-1与PCOS的关系密切，其抑制细胞凋亡的信号转导途径及机制目前尚不完全清楚，因此加强这方面的研究有助于探索GLP-1用于实验室检查及诊断PCOS的新途径，为今后实验室检查及诊断PCOS提供一种新方法。

［1］Svendsen PF et al，Incretin hormone secretion in women with polycystic ovary syndrome：roles of obesity，insulin sensitivity，and treatment with metformin［J］.Metabolism Clinical and experimental，2009，58：586.

［2］Tan Susanne et al.Large effects on body mass index and insulin resistance of fat mass and obesity associated gene（FTO）variants in patients with polycystic ovary syndrome（PCOS）BMC［J］.Medical Genetics，2010，11：12.

［3］Dunaif A，et al.Insulin resistance and policystic ovary syndrome［J］.Endocr Rev，1997，18，774.

［4］Fruzzetti F，et al.Effect of long-term naltrexone treatment on endocrine，profile，clinical features，and insulin sensitivity in obese women with polycystic ovary syndrome［J］.Fertil Steril，2002，77（5）：936.

［5］Tucci S et al.Evidence for association of polycystic ovary syndrome in caucasian women with a marker at the insulin receptor gene locus［J］.J Clin Endocrinol Metab，2001，1：446.

［6］Villuendas G et al.Association between the D19S884marker at the insulin receptor geng locus and polycystic ovary syndrome［J］.Fertil Steril，2003，1：219.

［7］Siegel S et al.A C／T single nucleotide polymorphism at the tyrosine kinase domain of the insulin receptor gene is associated with polycystic ovary syndrome［J］.Fertil Steril，2002，78（6）：1240.

［8］王治鸿.多囊卵巢综合征高雄激素血症的形成［J］.国外医学·妇产科学分册，2001，28（3）：167.

［9］黄荷凤等.多囊卵巢综合征和高雄激素血症［J］.中国实用妇产科与产科杂志，2002，18（11）：648.

［10］Baranowska B，et al.Neuropeptide Y，leptin，galanin and insulin in women with polycystic ovary syndrome［J］.Gynecol Endocrinol，1999，13（5）：344.

［11］La Marca A，et al.Insulin-lowering treatment reduces aromatase activity in response to follicle-stimulating normone in women with polycystic ovary syndrome［J］.Fertil Steril，2002，78（6）：1234.

［12］Huber BMM，et al.Restoration of reproductive potential by lifestyle modification in obese polycystic ovary syndrome：Role of insulin sensitivity and luteinizing hormone［J］..J Clin Endocrinol Metab，1999，84（4）：1470.

［13］Baggio LL ＆ Drucker DJ.Biology of incretins：GLP-1and GIP［J］.Gastroenterology，2007，132：2131-2157.

［14］Jana Vrbikova，et al.Incretin levels in polycystic ovary syndrome［J］.European Journal of Endocrinology，2008，159：121.

［15］Charalambos Pontikis，et al.The Incretin Effect and Secretion in Obese and Lean Women with Polycystic Ovary Syndrome：A Pilot Study［J］.Journal of women’s health，2011，20（6）.

［16］Karen Elkind-Hirsch，et al.Comparison of Single and Combined Treatment with Exenatide and Metformin on Menstrual Cyclicity in Overweight Women with Polycystic Ovary Syndrome［J］.J Clin Endocrinol Metab，2008，93（7）：2670.

1007－4287（2012）07－1343－03

2011－11－24）