系统性红斑狼疮患者的药学监护

乔爱卿，鲍仕慧，郑 映，杨冰冰

(1.温州医学院附属第二医院药剂科，浙江 温州 325027;2.温州医学院仁济学院，浙江 温州 325027)

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是自身免疫介导的、以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病，是一种累及全身多个系统的慢性进行性、常以缓解和复发交替出现的自身免疫性疾病，目前尚无根治办法，但恰当的治疗可使大多数患者病情缓解[1]。SLE治疗药物大多有不良反应，使患者依从性降低，影响了治疗效果。笔者结合对临床门诊和出院患者药学监护实例，探讨临床药师如何对SLE患者进行药学监护，供参考。

1 SLE的临床特点与常用药物

鼻梁和双颧颊部呈蝶形分布的红斑是SLE的特征性改变，皮肤损害包括光敏感、脱发、手足掌面和甲周红斑等，口或鼻黏膜溃疡常见，对称性多关节疼痛、肿胀，而发热、疲乏是常见的全身症状。重要脏器累及的表现主要有狼疮肾炎，神经精神狼疮，血液系统表现，心脏、肺部表现，消化系统表现等。

目前最常用的药物仍为肾上腺皮质激素(糖皮质激素)、免疫抑制剂，其次是非甾体抗炎药(NSAIDs)及抗疟药。免疫球蛋白及生物制剂的运用仍处于研制和探索阶段。临床多根据SLE患者的症状有选择地应用一些对症治疗药物。

糖皮质激素:是最强力的非特异性抗炎剂，是迄今治疗SLE最常用、最主要的药物。它能抑制多核细胞向炎症部位移动、集结，抑制多核和单核细胞的吞噬功能及各种酶的释放;具有抗增殖及免疫抑制作用。临床使用常选用短效类的糖皮质激素，如强的松(泼尼松)或甲基强的松龙。在控制病情后应逐渐减量，直至达到控制病情的最小剂量，以避免长期大量使用产生的严重不良反应。

免疫抑制剂:并非治疗SLE的首选药物，多用于单独或长期使用糖皮质激素达不到治疗效果时。常用的免疫抑制剂有环磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤(AI)、甲氨蝶呤(MTX)、环孢素(CSA)、霉酚酸酯(MMF)、来氟米特等。免疫抑制剂的使用可加强激素的疗效，帮助激素减量。免疫抑制剂治疗SLE的疗效一直是临床有争议的话题，值得深入探讨。

NSAIDs、抗疟药等:NSAIDs主要通过抑制体内环氧化酶(前列腺素合成酶)减少前列腺素的合成，使炎性介质减少，减轻发热、疼痛等症状。抗疟药用于治疗SLE的作用机制不明，对SLE的皮肤损害、光敏性皮炎、关节损害疗效显著，常用的有氯喹和羟氯喹，起效较慢，有一定的毒副作用。

2 各型SLE的药物治疗及药学监护

2.1 轻型

轻型SLE患者虽有疾病活动，但症状轻微，仅表现光过敏、皮疹、关节炎或轻度浆膜炎，而无明显内脏损害。药物治疗包括NSAIDs、抗疟药、沙利度胺，可短期局部应用激素治疗皮疹，小剂量激素(泼尼松≤10 mg/d)有助于控制病情，必要时可用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等免疫抑制剂。可用塞来昔布(西乐葆)100 mg每日2次口服，控制关节炎症状;羟氯喹200 mg每日1～2次口服，控制皮疹和减轻光过敏。

药学监护:NSAIDs可用于控制关节炎，应注意消化道溃疡、出血以及肾和肝功能等方面的不良反应。羟氯喹可控制皮疹，减轻光敏感，主要不良反应是眼底病变。用药超过6个月者，应每半年检查眼底，有心动过缓或有传导阻滞者禁用抗疟药。沙利度胺对抗疟药不敏感的顽固性皮损可选择，但1年内有生育意向的患者忌用。局部应用激素时，脸部应尽量避免使用强效激素类外用药，如果使用，不应超过1周。

监护病例1:某女性患者，28岁，门诊诊断为SLE，用药品种为强的松(泼尼松)、羟氯喹、膜固思达片(瑞巴派特片)。其中强的松和羟氯喹为治疗SLE的基础药物，耐信片和膜固思达片为胃黏膜保护药，可预防激素所致胃黏膜损害。羟氯喹的明显不良反应是视力损伤，应告知患者隔3个月复查视力。激素在控制病情后应遵医嘱逐渐减量，直至达到控制病情的最小剂量，以避免长期大量使用所产生的严重不良反应。本例中含有可致胃损伤的药物强的松，使用胃黏膜保护剂属于合理用药。本例监测时应注意及提醒患者各种药物的服用时间及方法等。患者反馈服药期间体重增加(向心性肥胖)，应告知这属于服用糖皮质激素后产生的不良反应，停药后可恢复，并提醒患者加强锻炼及调整饮食等。

2.2 中度活动型

个体化糖皮质激素治疗是必要的，通常应用泼尼松需要联用其他免疫抑制剂，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤。

药学监护:甲氨蝶呤主要用于关节炎、肌炎、浆膜炎和皮肤损害为主的SLE，不良反应有胃肠道反应、口腔黏膜糜烂、肝功能损害、骨髓抑制，偶见肺炎和肺纤维化。应用环磷酰胺时，应提醒患者大量饮水，以防止出血性膀胱炎。硫唑嘌呤不良反应包括骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损害等。少数对硫唑嘌呤极敏感者短期用药就可出现严重脱发和造血危象，引起严重粒细胞和血小板缺乏症，轻者停药后血象多在2～3周内恢复正常，重者则需按粒细胞缺乏或急性再生障碍性贫血处理，且以后不宜再用。

监护病例2:某女性患者，26岁，曾因SLE入院治疗，用帕夫林、羟氯喹抗免疫，强的松片、甲氨蝶呤免疫抑制，莫比可止痛，雷尼替丁保胃等治疗。监护期间肝功能指标发现丙氨酸氨基转移酶为157 U/L，天门冬酸氨基转移酶为173 U/L，肝功能受影响，怀疑服用甲氨蝶呤所致可能性最大。故建议临床加易善复进行保肝治疗，并把甲氨蝶呤用药频次由每周2次改为每周1次。临床采纳后经治疗使其丙氨酸氨基转移酶降为13 U/L，天门冬酸氨基转移酶降为17 U/L，但由甲氨蝶呤长期口服导致的肝细胞坏死以及肝纤维化等应继续监测。

监护病例3:某女性患者，23岁，曾因SLE、狼疮性肾炎入院治疗，用强的松、羟氯喹、硫唑嘌呤，潘妥洛克制酸，硫糖铝护胃，钙尔奇D片补钙，洛丁新降尿蛋白(延缓肾功能恶化)。监护期间发现红细胞计数为2.13×1012/L，血红蛋白为81 g/L，出现贫血症状，疑为硫唑嘌呤引起的骨髓抑制，临床予以蔗糖铁纠正贫血，以及复合维生素B、维生素B2对症治疗后，红细胞计数上升到3.77×1012/L，血红蛋白上升到92 g/L，红细胞已基本正常，但血红蛋白仍偏低。建议减少硫唑嘌呤使用剂量，临床医生采纳后使血红蛋白继续有所上升，直至恢复正常。

监护病例4:某女性患者，32岁，发病6年，诊断为SLE及肾炎，用甲基强的松龙、羟氯喹、帕夫林抗免疫和减轻炎症反应，膜固思达片(瑞巴派特片)、钙尔奇D片、补达秀片、施慧达片(苯磺酸左旋氨氯地平片)、拜阿司匹林片。其中钙尔奇D片为防治激素所致的骨质丢失，补达秀片为防治长期使用激素造成的血钾丢失，施慧达片为治疗SLE引起继发性肾性高血压，拜阿司匹林片抑制血小板聚集、预防血栓形成。补达秀为暂时补钾，不应常规长期服用，应监测血钾水平;施慧达片在本例中为继发性肾性高血压治疗药物，应严密监测血压，定期复查，遵医嘱停药。

2.3 重型

重型SLE的临床表现十分复杂，可表现为肾脏、神经系统、血液系统、心血管系统、肺及肝脏的严重损害。重症SLE的治疗目的在于迅速控制临床症状，阻止或逆转脏器的损害，使病情稳定。主要用药是糖皮质激素和免疫抑制剂，用药时间宜长，一般需半年至1年的时间。治疗主要分两个阶段，即诱导缓解和巩固治疗。诱导缓解目的在于迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解，但应注意过分免疫抑制诱发的并发症，尤其是感染。常用药物包括糖皮质激素、环磷酰胺、环孢素。

糖皮质激素:通常重型SLE的激素病情稳定后2周或疗程8周内，开始以每1～2周减10%的速度缓慢减量，泼尼松维持治疗的剂量尽量低于10 mg，加免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等联合应用，以便更快地缓解病情、巩固治疗，并避免长期使用较大剂量激素导致的严重不良反应。SLE的激素疗程较漫长，应注意保护下丘脑－垂体－肾上腺轴，避免使用对该轴影响较大的地塞米松等长效和超长效激素。激素的不良反应除感染外，还包括高血压、高血糖、高血脂、低钾血症、骨质疏松、无菌性骨坏死、白内障、体质量增加、水钠潴留等。要提醒患者积极补充钙剂和维生素D制剂，监测血压、血糖、电解质，警惕感染发生。SLE患者多为年轻女性，长期用糖皮质激素可出现多毛、满月脸、肥胖以及月经紊乱等。因部分患者出院后不愿继续服药，应特别交待用药注意事项，嘱患者必须遵医嘱按时按量服药，如需增减剂量必须在医生指导下进行;糖皮质激素不能突然停用，否则会出现戒断综合征而加重病情。在用糖皮质激素期间，积极预防感染，尤其是口腔黏膜、呼吸道、泌尿道感染，保持口腔卫生，早晚刷牙，餐后漱口，女患者每晚清洗会阴部。教会患者观察大便的颜色及胃肠道症状，早期发现消化道出血和溃疡，必要时服用胃黏膜保护剂。定期复查血、尿常规，血糖及肾功能，以便调整药物剂量、服药时间等。

环磷酰胺:目前普遍采用的标准环磷酰胺冲击疗法是每3～4周1次，由于各人对环磷酰胺的敏感性存在个体差异，年龄、病情、病程和体质使其对药物的耐受性有区别，所以治疗时应根据患者的具体情况，掌握好剂量、冲击间隔期和疗程，既要达到疗效，又要避免不良反应。常见的不良反应包括胃肠道反应、脱发、肝功能损害等，其主要不良反应是出血性膀胱炎，在治疗期间应做好充分的水化。白细胞计数对指导环磷酰胺治疗有重要意义，治疗中应注意避免导致白细胞过低，一般要求白细胞低谷不低于3×109/L。环磷酰胺冲击治疗对白细胞影响有一定规律，1次大剂量环磷酰胺进入体内，第3天左右白细胞开始下降，21 d左右恢复正常。对于间隔期少于3周者，应更密切注意血象监测。大剂量冲击前需查血常规。

环孢素:用药期间注意肝、肾功能及高血压、高尿酸血症、高血钾等，有条件者应测血药浓度，调整剂量，血肌酐较用药前升高30%时需要减药或停药。环孢素的总体疗效不如环磷酰胺冲击疗法，对血液系统累及的治疗有其优势。

监护病例5:某女性患者，21岁，SLE及狼疮性肾炎。用甲强龙片激素治疗，甲氨蝶呤，骁悉，硫糖铝护胃，患者由于继发性高血压(174/110 mmHg)，予以施慧达、陪他乐克片、可乐定片、络活喜降压后，监护期间发现患者主诉乏力及头晕明显，监测患者的血压已下降到110/50 mmHg，系为多种降压药物联合使用作用增强所引起的低血压及心动过缓等。药师建议减少陪他乐克片的使用剂量，暂停可乐定片。临床医生部分采纳药师意见，即同时减少陪他乐克片和可乐定片的使用剂量，原因是可乐定剂量已经很小且作用独特(中枢性)，经调整后患者不适症状有所缓解。

3 SLE患者妊娠生育

SLE好发于育龄妇女。除SLE患者重度病情活动外，SLE不影响生育能力，但可增加自然流产、早产、胎儿发育不良、胎死宫内、宫内窘迫等风险，且妊娠易使SLE病情加重，易发生妊高征等各种妊娠并发症[2]。大多数SLE患者在疾病控制后，可以安全地妊娠生育。一般来说，在无重要脏器损害、病情稳定1年或1年以上，细胞毒免疫抑制剂(环磷酰胺、甲氨蝶呤等)停药半年，激素仅用小剂量维持(≤10 mg/d)时方可怀孕。出现病情活动时，还可以根据病情需要加大激素剂量。泼尼松龙经过胎盘时被灭活，地塞米松和倍他米松可以通过胎盘屏障，影响胎儿，故不宜选用。但在妊娠后期促胎肺成熟时可选用地塞米松。妊娠前3个月至妊娠期应用环磷酰胺、甲氨蝶呤等免疫抑制剂，可影响胎儿生长发育导致畸胎。泼尼松、甲基泼尼松龙能被胎盘中含有的11－β去氢酶氧化为11－β酮形式，在胎儿脐血中的浓度仅是母血浓度的1/8～1/10。FDA分类将其定为B类，无致畸作用。副作用主要为影响胎儿的发育，但泼尼松剂量低于15～30 mg/d是安全的。而地塞米松等长效糖皮质激素制剂，在动物试验中已发现可对胎儿的脑发育造成不良影响，故不建议孕期使用。但对于有严重病情活动及重大脏器损伤者，可考虑大剂量激素治疗并择期终止妊娠。免疫抑制剂如环磷酰胺、甲氨蝶呤、环孢素、来氟米特等药物因可能造成胎儿生长发育的迟缓、畸形、死产、早产、流产，故在SLE合并妊娠的患者治疗中明确禁用。

监护病例6:某女性患者，25岁，诊断为SLE，发病2年。现用强的松、羟氯喹、甲氨蝶呤，潘妥洛克制酸，硫糖铝护胃。监护中该患者表示将准备怀孕，虽该患者无重要脏器损害，且现病情稳定半年，但基于细胞毒免疫抑制剂(环磷酰胺)正在使用，建议暂时不要计划怀孕，否则可能有畸胎、早产等不良后果，病患采纳意见。

4 健康宣教

SLE患者经治疗缓解后，部分患者认为不必再作巩固治疗;有些怕糖皮质激素的副作用，不能坚持治疗。这需要反复向患者及家属宣传该病的治疗原则，对SLE的缓解期要有正确的认识。一方面确信症状已缓解，另一方面懂得继续缓解还必须在医护人员指导下坚持治疗，以巩固疗效。特别是服用糖皮质激素应按医嘱服药，切不可擅自加量、减量甚至停药。一些病情缓解后再复发的患者，其“心理性症状”加重，如精神萎糜、头昏、食欲不振等，针对不良心理状态，应给予诚挚的安抚和劝解，鼓励其继续接受治疗，争取再次缓解。对有些反复发作、疗效欠佳的患者，其临床症状多，治疗十分困难，也应尽力鼓励其积极治疗、增强战胜疾病的信心。应告知生活注意规律，保持乐观情绪和正常心态，避免过度劳累及曝晒。

监护病例7:某女性患者，19岁，未婚，门诊诊断为SLE。用西乐葆胶囊控制关节炎症状，强的松片小剂量激素维持治疗，膜固思达片和金奥康预防激素所致胃黏膜损害，钙尔奇D片防治激素所致骨质丢失。监护期间发现患者用药依从性差，如忘服或漏服，及偶尔空腹服用强的松片，故在监护期间更注重加强患者对SLE疾病的正确认识以及规律服药的重要性，结果患者提高了认识，依从性也更高了。

药师参与临床、治疗药物监测和药物信息咨询，可保证患者用药合理、安全和有效。药师参与到临床，可直接与患者建立联系，直接参与制订药物治疗方案，提高患者用药依从性。

[1]张乃峥.临床风湿病学[M].上海:上海科学技术出版社，1999:172－174.

[2]杨艳梅，马文芳.妊娠并发SLE的护理对策[J].齐齐哈尔医学院学报，2006，27(8):1 014 －1 015.