龙胆泻肝丸所致肾毒性不良反应及其影响因素分析

李曼王忠荆志伟于江泳

（1沈阳药科大学工商管理学院，辽宁 沈阳 110016；2中国中医科学院，北京 100700；3国家药典委员会，100061）

龙胆泻肝丸所致肾毒性不良反应及其影响因素分析

李曼1王忠2荆志伟2于江泳3

（1沈阳药科大学工商管理学院，辽宁 沈阳 110016；2中国中医科学院，北京 100700；3国家药典委员会，100061）

对龙胆泻肝丸所致肾毒性的特点、造成肾毒性不良反应的成因及减小肾毒性不良反应的措施进行分析，为龙胆泻肝丸的临床合理使用提供参考。

龙胆泻肝丸；肾毒性；不良反应；影响因素

龙胆泻肝丸是清代汪昂《医方集解》中的复方，用于由肝胆实火引起的目赤口苦、头晕目眩、胁痛、耳肿、耳聋，肝脾湿热下注所致小便淋浊、阴肿阴痒等症[1]。因其应用广泛，效果显著，至今已有数百年的历史，但其所致肾毒性的不良反应却并不少见。为合理使用龙胆泻肝丸，减少其肾毒性发生，本文围绕龙胆泻肝丸所致肾毒性的特点、成因及减小肾毒性不良反应的措施分析如下。

1 肾毒性不良反应特点

服用龙胆泻肝丸产生不良反应的患者，发病时出现乏力、食欲不振、恶心、呕吐、贫血等非特异性症状[2-3]，并伴有尿量异常；部分患者引发慢性肾损害[4]，严重者将导致肾功能衰竭[5]。

其病理表现为：肾脏萎缩明显，肾实质变薄；肾穿刺活检病理诊断为肾小管间质性肾病，电镜、光镜下观察可见肾小管呈灶状或弥漫性萎缩，或完全消失，肾间质灶状或弥漫性纤维化，或有小灶状淋巴及单核细胞浸润[2]。

2 肾毒性不良反应的成因

2.1 药物自身成分的因素

2.1.1 品种混用龙胆泻肝丸由龙胆草、黄芩、木通、甘草等组成，其中木通的品种又有白木通、川木通、关木通。龙胆泻肝丸原方用的是川木通或白木通，这2种木通均有利尿的作用，但无毒性。上世纪50年代后期，随着龙胆泻肝丸应用日益广泛，白木通和川木通供应不足，有人用关木通替代。关木通为马兜铃科植物木通马兜铃的木质茎，含有马兜铃酸和马兜铃酰胺等成分，木通品种的混用是导致肾功能损害、肾衰竭等不良反应的原因之一。

李春香等[6]对大鼠进行龙胆泻肝丸和关木通的肾毒性实验结果表明，关木通可造成大鼠的肾损害，且其肾毒性大小与马兜铃酸的含量有关。

2.1.2 炮制方法不当由于不同的炮制方法对中药的药性影响不同。对于关木通的炮制，不同的季节有不同的炮制要求：冬春季节需要热水浸润约2～3 h；夏秋季节用温水浸润1～2 h后，再进行下一步的操作。炮制方法的不当及浸泡时间过短，均会导致关木通不符合《中华人民共和国药典》（以下简称《药典》）要求，也是导致龙胆泻肝丸肾毒性的原因之一。

经实验证实，不同的炮制方法对关木通中马兜铃酸去除率不同[7]，而马兜铃酸的含量与肾毒性又有着密切的关系[6]。因而关木通的炮制不当是导致龙胆泻肝丸肾毒性的成因之一。

2.2 药物的使用因素

2.2.1 长期及过量使用龙胆泻肝丸用法用量：水丸1次口服3～6 g，1日2次，其中所服用的关木通量每次为0.21～0.42 g，日服量为0.42～0.84 g。服用大蜜丸所纳入的关木通剂量要稍多一点，1次约为0.36～0.72 g，日服量为0.72～1.44 g[3]。此含量远小于《药典》规定的常用剂量（3～6 g/d）。因此在常规剂量下短期内服用龙胆泻肝丸不太可能对肾功能造成损害，而服用龙胆泻肝丸导致肾损害的临床报告中绝大多数患者都是在正常剂量下长期服用后发病的[1]。究其原因在于由关木通在体内的蓄积而引发的肾损伤。特别是龙胆泻肝丸用于肝炎治疗慢性肝炎等疾病时，由于其疗程为2～3个月，长期大量使用龙胆泻肝丸，从而导致体内的关木通含量蓄积，是导致肾毒性的使用因素之一。

张娜等[8]给予大鼠配伍不同剂量关木通的龙胆泻肝汤并观察大鼠的肾功能和组织形态变化，结果表明龙胆泻肝汤中配伍小剂量关木通在较短时间内具有相对安全性，而大剂量使用关木通可引起肾损害。该实验也从某种程度上证实了长期过量使用龙胆泻肝丸是导致肾毒性的一大诱因。

2.2.2 体质原因由于人体质的差异，不同的人服用常规剂量的龙胆泻肝丸，导致的肾毒性的程度也不一样。该药物引起的肾毒性在老人和抵抗力差的人群中更为严重[8]。本研究通过对龙胆泻肝丸所致肾毒性相关文献报道的分析，可知服用龙胆泻肝丸发病的患者中大部分为中老年患者，且患病的女性多于男性[5，9-10]。

2.2.3 缺乏辨证论治的“中药西用”问题[11-12]龙胆泻肝丸用于泻肝胆实火，清三焦湿热。临床上以胁痛、目赤、耳肿、耳聋、溺赤、口苦、舌红、脉弦数为辨证使用的要点。对于非肝胆实火或肝胆湿热的虚证患者忌用此药。但是在临床应用上很难保证，很多医生或患者“中药西用”不辨虚实，将该药用于虚证，继而出现毒副作用就不足为怪。

3 龙胆泻肝丸所致肾毒性的减毒措施

龙胆泻肝丸对患者肾脏的损害是不可逆的，目前尚无成熟的治疗方法。对于已证实的造成肾损害的原因，相关专家从根源出发进行了深入的研究和探索，提出了一系列措施，现有的应对肾毒性的方法如下。

3.1 用木通代替组方中的关木通

2003年4月1日国家药品食品监督管理局发布了取消关木通用药标准的须知。通知规定将龙胆泻肝丸（含浓缩丸、水丸）处方中的关木通替换为《药典》2000年版2002年增补本中收载的木通（木通科）。

薛翔等[13]对小鼠进行木通科三叶木通、五叶木通及关木通毒性实验，结果证实关木通显示出明显的肾脏毒性，而三叶木通和五叶木通在常规剂量5～25倍的用量下，也未见与药物相关的毒性反应。该实验进一步证实了木通代替关木通对肾脏的保护作用。

3.2 重视服用龙胆泻肝丸的禁忌

对老年人及肾功能不全或者抵抗力差的人群，要尽量减少使用该药品，对于孕妇、儿童等特殊人群要禁止使用该药品；并加强在用药过程中对患者肾功能的监测，一旦发现肾功能异常立即停药。

医师在对患者诊疗的过程中应依照中医药辩证施治的理论，严格依照该药的适应证、用法用量及注意事项，合理使用，以减少其毒副作用的发生。在使用龙胆泻肝丸前，应注意询问患者应用含木通药物的既往史，及使用后有无毒副反应；在使用前要了解患者的肾功能情况，对肾功能不全的患者应禁用[12]。

3.3 减毒中药的研究

3.3.1 配方减毒的研究李春香等[14]用传统方法制备浓度较高的导赤散与单味关木通水煎液对SD大鼠灌胃7天，进行了导赤散与单味药关木通对动物肾毒性的观察。研究结果表明，肾组织形态学均未发现任何明显的肾损伤痕迹。

3.3.2 单味药减毒的研究马红梅等[15]选用炮附子救治并预防误用关木通导致的肾中毒病证，研究采用高效液相色谱法对关木通水煎液和炮附子与关木通的共煎液中的马兜铃酸进行了含量测定，结果炮附子与关木通共煎液中的马兜铃酸的含量比关木通水煎液降低了30%，由此可以证明炮附子可以制约关木通的肾毒性。

朱少铭等[16]用大鼠实验证实了银杏叶对关木通导致的急性肾损伤具有保护作用。实验将大鼠分为3组，对照组对大鼠灌用关木通水煎液，实验组灌用银杏叶和关木通共煎液，正常组灌用氯化钠注射液，观察用药后不同时相大鼠的肾功能、血管活性物质和肾脏的病理等变化。结果显示，实验组各项指标全部优于对照组。由此证明银杏叶对关木通引起的肾损伤有一定的保护作用。

4 讨论

龙胆泻肝丸服用不当能够导致肾损害已是不争的事实，但是不能因为其存在肾毒性而否定其疗效。本研究发现除了药物因素外，不合理使用因素是肾毒性不良反应发生的重要原因，所以在药物上架前除对药物选择、工艺制备等进行改良、辅助使用减毒中药外，需要采用药物流行病学方法加强对龙胆泻肝丸所致肾毒性的安全性问题进行监测，分析其安全性信号，建立具有预测价值的风险评估模型，为临床合理使用龙胆泻肝丸提供有效的指导措施，从而减少不良反应的发生。

[1] 徐中利.龙胆泻肝丸的安全性分析[J].河南中医，2006，26（6）：75.

[2] 张娜，张庆莉，任翔.龙胆泻肝丸肾损害报告[J].中国医药学报，2004，19（11）：698.

[3] 朱青，程明.龙胆泻肝丸的肾损害特点及原因分析[J].江西中医药，2005，36（9）：55-56.

[4] 张青，于永洋.龙胆泻肝丸致慢性肾损害31例[J].山东中医杂志，2002，21（12）：274.

[5] 李庆，杨素珍.龙胆泻肝丸致慢性肾衰竭病例报告[J].中国中西医结合急救杂志，2003，10（6）：383.

[6] 李春香，赵玉庸，陈志强，等.龙胆泻肝丸肾毒性的实验研究[J].河北医科大学学报，2003，24（2）：87-89.

[7] 王智民，由丽双，姜旭，等.利用炮制技术去除关木通毒性成分的方法学研究[J].中国中药杂志，2005，30（16）：1243-1246.

[8] 张娜，谢鸣.龙胆泻肝汤对大鼠肾毒性的观察[J].中国中药杂志，2006，31（10）：836-839.

[9] 史文慧，郭蓉，罗朝利，等.59例马兜铃酸肾病的报道[J].药物流行病学杂志，2008，17（2）：101-102.

[10] 宋岩，姚凤华，李学义，等.中成药所致肾脏损害12例临床分析[M].感染、炎症、修复杂志，2008，9（4）：230-231.

[11] 焦一鸣，王放.谈龙胆泻肝丸的合理应用[J].实用中西医结合临床，2005，5（3）：86，94.

[12] 徐爱华，焦一鸣.论龙胆泻肝丸的正确使用[J].江西中医药杂志，2005，36（12）：57.

[13] 薛翔，任进.龙胆泻肝丸、关木通、三叶木通及五叶木通的小鼠体内毒性比较[J].毒理学杂志2007，21（4）：302-303.

[14] 李春香，赵玉庸，陈志强，等.导赤散与单味关木通对动物肾毒性的比较研究[J].中医杂志，2003，44（3）：219-221.

[15] 马红梅，郭俊华，戚爱棣，等.炮附子对关木通减毒作用的初步研究[J].中草药，2002，33（4）：319-320.

[16] 朱少铭，刘铭球，刘久波，等.银杏叶对关木通致大鼠急性肾损伤的保护作用[J].医药导报，2003，22（11）：760-763.

The Analysis of Renal Toxicity Adverse Reactions Caused by Bolus of Gentian for Purging Liverfire and its Influencing Factors

Li Man1，Wang Zhong2，Jing Zhiwei2，Yu Jiangyong3（1 School of Business Administration of Shenyang Pharmaceutical University，Liaoning Shenyang 110016，China；2 China Academy of Chinese Medical Sciences，100700；3 Chinese Pharmacopoeia Commission，100061）

In this article the characteristics of renal toxicity caused by bolus of gentian for purging liver-fire and the reasons led to the adverse drug reactions were analyzed，and the measures to reduce renal toxicity adverse reactions were proposed so as to provide reference for the rational clinical use of bolus of gentian for purging liver-fire.

Bolus of Gentian for Purging Liver-fire；Renal Toxicity；Adverse Reaction；Influence Factors

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.05.011

2012-04-01）

国家自然科学基金项目——基于BCPNN法建立中成药不合理使用所致肾毒性的风险评估模型（81001596）

李曼，女，在读硕士。研究方向：药品监管。E-mail：liman574208750@qq.com