眼碱烧伤的治疗现状

修立恒(综述)，曾小平(审校)

(遵义医学院附属医院眼科，贵州 遵义 563099)

眼碱烧伤是眼科难治的急症之一，对其治疗的研究一直是广大眼科同仁关注的热点。眼碱烧伤常引起眼表组织的损伤，严重者还可导致眼表上皮坏死脱落、角膜穿孔及角膜新生血管化等并发症［1］。随着医学事业的不断发展，对眼碱烧伤治疗的研究也更加深入。下面就从以下几个方面对近几年眼碱烧伤治疗的研究综述如下。

1 药物治疗

1.1 自体血清 已有研究证实小牛血清能加速角膜损伤后上皮和基质层的修复，然而自从疯牛症出现后，小牛血清制品应用于临床治疗就受到了限制。近年已有报告将自体血清加工制成眼药水治疗眼表疾病［2，3］。自体血清中有大量抗菌因子，如IgG及干扰素等，有加强眼组织抵抗病原微生物侵袭的能力。同时，还含有α1、α2巨球蛋白和β1球蛋白，既可抑制胶原酶的激活，也能清除碱烧伤后组织产生的超氧自由基及其代谢产物。此外，自体血清中含有的维生素A及丰富的细胞因子也能加速角膜修复。但是在碱烧伤1周后应用自体血清有引起自身致敏反应的风险。刘春民等［4］已经证实角膜碱性烧伤后变性的的角膜蛋白可成为自身抗原，伤后1周在外周血就可检测到相应的抗体，且该抗体浓度随着病程的延长逐渐增加。

1.2 皮质类固醇激素 皮质类固醇激素是一类具有多种生物活性的化合物，不仅具有抗炎作用，而且具有免疫抑制作用。在角膜碱烧伤的病理愈合过程中，浸润角膜的多形核白细胞(PMN)释放胶原酶和蛋白酶，溶解角膜组织，严重者甚至发生角膜穿孔。而皮质类固醇激素能通过阻止化学趋化因子的释放和稳定细胞膜来抑制非特异性的炎症反应。Davis AR等［5］在早期用地塞米松治疗碱烧伤患者30例，结果大大降低了患者发生角巩膜融解的概率。Fruch－Pery［6］证实皮质类固醇激素用于眼化学伤的早期治疗中，能够明显减轻炎症反应并抑制新生血管生成，而在眼化学伤2～3周时应停用，因为此时病变的角膜极易溶解。

1.3 基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂 研究证明角膜融解与基质金属蛋白酶的过度表达密切相关［7］。并且在角膜处于病理状态情况下MMPs的表达也明显增强［8］。所以，研究有效的MMPs抑制剂对于角膜碱烧伤的治疗很有必要，同时也是避免并发角膜融解的途径之一。现在GM6001是研究出来的作用很强的一种基质金属蛋白酶抑制剂［9］。刘海霞等［10］建立兔角膜碱烧伤模型，用GM6001配成滴眼液治疗角膜碱烧伤，结果表明眼碱烧伤后GM6001能通过抑制胶原酶的激活，减少角膜胶原纤维的破坏来避免角膜溶解的发生。

1.4 维生素C 角膜胶原的形成能够促进角膜损伤后创面的修复，但胶原的合成又离不开脯氨酸与赖氨酸，而纤维母细胞利用脯氨酸和赖氨酸合成胶原的过程又必须要维生素C的参与［11］。另外维生素C还具有稳定角膜内皮细胞的作用［12］。因此，早期通过不同的给药方式大量应用维生素C治疗眼碱烧伤，来中和碱与促进胶原合成从而利于创面修复，抑制角膜溶解。高向红等［13］用维生素 C配成溶液局部滴眼、球结膜下注射及静脉给药联合对40例48眼不同程度角膜碱烧伤患者进行治疗，结果均未发现角膜穿孔，I°～II°碱烧伤患者也无角膜溃疡及新生血管等并发症出现，且视力基本恢复。

1.5 免疫抑制剂 眼碱烧伤后，也会引起全身免疫反应。有研究指出，角膜碱烧伤后导致角膜理化性状发生一系列改变，使正常的角膜蛋白变性后成为自身抗原，引起自身致敏［14］。同时，角膜碱烧伤后致使免疫细胞活性增强，数量明显增加，表达MHC－Ⅱ类抗原并使其活化，也使抗原提呈能力得到加强。临床上研究表明对于碱烧伤后引起的自身致敏反应，能够使用免疫抑制剂治疗。Kuokel koun等［15］对5例重度眼化学伤患者用2%环孢霉素－A(CsA)滴眼治疗，结果5例都没有睑球粘连，有4例角膜溃疡全部修复。

1.6 表皮生长因子(EGF)联合纤维连接蛋白(FN)表皮生长因子能够通过促近角膜基质层胶原合成来修复角膜上皮。同时，还可剌激角膜内皮细胞增殖分裂及迁移，促进角膜内皮损伤的修复［16］。而纤维连接蛋白对角膜上皮细胞粘附和移行有重要作用。眼碱烧伤后，纤维连接蛋白能促进角膜上皮细胞移行到损伤区并粘附于基质层，从而加速角膜上皮愈合。体内外试验均证实:mEGF缺乏促角膜上皮粘附的作用，只是加速上皮增殖及移行，所以在光镜下观察后发现增殖的角膜上皮排列散在且毫无规则。因此，角膜上皮缺损单靠应用mEGF不能修复［17］。Singh G 等［18］认为表皮生长因子应该与能促进角膜上皮移行及粘附的纤维连接蛋白等一起应用，这样以便达到更好的疗效。邓宏伟等［19］报道在眼碱烧伤病人中，联合使用纤维蛋白封闭剂与表皮生长因子治疗后发现对角膜上皮修复的促进作用明显。

1.7 转化生长因子－β(transforming growth factor－β，TGF－β)TGF－β有调节细胞增殖、分化、细胞间质蛋白表达等功能。有研究已证实，人角膜上皮细胞、内皮细胞都有TGF－β表达，TGF－β受体在内皮细胞也有表达。Strissel等［20］研究表明角膜上皮细胞表达的TGF－β2能抑制胶原酶的产生，减少胶原分解，利于角膜损伤的修复。Ivarsen A等［21］通过实验发现TGF－β能促使角膜细胞合成胶原和纤维连接蛋白，从而促进角膜基质层愈合。李雪等［22］将TGF－β2配成1 mg/L的滴眼液治疗大鼠角膜碱烧伤，表明 TGF－β2能促进急性期和营养紊乱期CD44和E－selectin mRNA的合成，减轻碱烧伤后的炎症反应。

2 手术治疗

2.1 前房穿刺 眼碱烧伤后最重要的是马上彻底冲洗，但冲洗后前房内仍有碱性物质残留。碱烧伤对眼组织的损伤除了碱性物质的直接损伤，还有碱烧伤引起的房水成分变化的影响。陈剑等［23］建立兔角膜碱烧伤模型，测量伤前及伤后1 d、3 d、7 d三个时间点房水内中分子物质的含量，发现伤后3 d明显高于其他两个时间房水内中分子物质的含量。所以，在早期对严重眼碱烧伤行前房穿刺治疗很重要。李艳颖等［24］在实验中行前房穿刺治疗角膜碱烧伤，通过计算角膜新生血管面积及角膜病理组织学检查，发现前房穿刺对角膜碱烧伤的治疗有积极作用，并且进行多次穿刺后效果更佳。李清韬［25］对中度眼碱烧伤患者在常规治疗的基础上进行前房穿刺，还多次测定房水pH值，结果进行了前房穿刺的患者效果明显。

2.2 羊膜移植 眼碱烧伤常引起角、结膜上皮坏死、脱落，烧伤后发生的炎症反应还会抑制眼表上皮移行，进而引起角膜上皮缺损、甚至角膜穿孔的发生。而羊膜移植可以抑制炎症反应、提供健康的基底膜利于眼表上皮再生、进而促进上皮化进程［26］。由于羊膜来源广，易保存，免疫原性极低，具有良好的抗黏附性，含有多种炎性因子及新生血管抑制因子，所以，在眼科临床中把它作为一种良好的基底膜在移植术中广泛应用。早在1995年Kim等［27］在研究中就以移植的羊膜作为基底膜，使得眼表再获重建，从而创立了羊膜移植术。谢立信等［28］对19例严重眼碱烧伤患者行羊膜移植术治疗，发现伤后10d内手术明显比伤后10～21d手术的效果好，表明对严重碱烧伤患者应该在早期进行羊膜移植术。

2.3 角膜缘上皮移植 角膜损伤后上皮的再生是靠角膜缘干细胞的分化来完成的。角膜碱烧伤破坏了角膜缘干细胞，导致角膜新生血管化，进而抑制结膜上皮转化为角膜上皮。所以，角膜创伤的愈合及眼表的重建离不开角膜缘干细胞的作用。Merle H 等［29］和 Kenji Inoue 等［30］通过研究表明角膜缘受到破坏后，损伤的角膜上皮不能得到正常修复，提示正是由于角膜缘干细胞的分化作用才使得受损角膜的完整性得以维持。Tsai等［31］用培养出来角膜缘干细胞对3例角膜碱烧伤患者及时行角膜缘干细胞移植，经过4个月后发现角膜上皮愈合且无新生血管生长，眼表顺利得到重建。

2.4 角膜移植 严重眼碱烧伤，角膜基质层甚至全层都已经损伤，这时简单的眼部移植术不能奏效，只有进行角膜移植才有可能让患者重见光明。郑晓汾等［32］建立兔角膜中度碱烧伤模型并在不同时期对碱烧伤眼进行角膜移植，结果进行角膜移植后进一步观察角膜上皮修复良好，眼表得到重建;早期移植效果更显着。史伟云等［33］联合使用穿透性角膜移植术和环状同种异体角膜缘移植术对34例重度角膜烧伤患者中的18例进行治疗，术后平均随访24个月，63%患者脱盲且并发症极少。

3 展望

角膜碱烧伤通过以上治疗方法控制炎症、稳定眼表后，抑制角膜新生血管化是使患者视力恢复的关键。角膜损伤后新生血管形成是抑制与促进血管形成的因子之间调节失衡的结果。随着新生血管形成方面研究的深入发展，取得了初步的成果。VEGF在新生血管形成中起核心作用［34］，此外还有NO、IL－1、HIF等均证实能促进新生血管生长。因此，研究角膜新生血管形成的机理及抑制血管形成的药物对于治疗角膜新生血管化意义重大。刘晓坤等［35］通过腹腔注射一氧化氮合成酶抑制剂 N－硝基－L－精氨酸甲酯(NG－nitro－l－arginine methyl ester，L－NAME)治疗兔角膜碱烧伤，还在给药后4d、7d、14d测量角膜新生血管面积及检测角膜VEGF、NO的含量，结果表明NO能促进碱烧伤后角膜新生血管生长。滕旭等［36］建立大鼠角膜碱烧伤模型，采用结膜下注射pcDI质粒为载体的白细胞介素－1受体拮抗剂基因进行治疗，结果用药组角膜新生血管的生长明显被抑制。

对于眼碱烧伤，人们在药物治疗和手术治疗方面都进行了大量广泛的研究，取得了一定的成果，有应用于临床的，也有还处于实验探索中的。眼碱烧伤的治疗首要都是立即冲洗以清除接触眼的残存碱性化学物质，再积极进行抗炎、修复上皮、抑制新生血管生长等治疗。但对于重度眼碱烧伤，除了冲洗和药物治疗外必须采取手术治疗，才能避免角膜融解或穿孔的发生。最后，抑制角膜新生血管形成也很关键，只有这样患者才有恢复视力的希望。因此，眼碱烧伤后根据角膜损伤程度和临床评分进行判断后选择恰当的时机采取相应的治疗措施十分关键。总之，眼碱烧伤要进行综合性的治疗，要进一步研究其损伤机制，以获得更好的治疗方案。

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