口服抗凝药物预防心房颤动患者脑卒中的研究进展

刘英明 杨晔 李田昌

心房颤动是临床常见的心律失常，我国拥有心房颤动患者超过800万。脑卒中是心房颤动的严重并发症，与年龄和血压匹配的对照人群相比，无潜在瓣膜性心脏病的心房颤动患者发生脑卒中可能性是对照人群的5倍以上，有瓣膜性心脏病的心房颤动患者发生脑卒中可能性是对照人群的17倍。所有原因引起的脑卒中大约15.0%与心房颤动有关，这种关系随年龄稳定增长，从50～59岁的1.5%，到80～89岁的23.5%［1］。与窦性心律的脑卒中患者相比，伴有心房颤动的脑卒中患者的死亡率高1.5～3.0倍。大规模临床试验证实，华法林是减少心房颤动患者血栓栓塞事件的有效药物，但由于治疗指数窄［国际标准化比率(INR)需控制在2～3之间］，有许多药代学和药动学的相互作用，抗凝作用可变、不可预测，以及需要常规检测、调整剂量等局限性，使华法林在临床应用远比实际需要的情况少，即使在脑卒中危险升高的患者中也是如此。在不具备监测INR的人群中，几乎不考虑应用。因此需要寻找新的替代华法林的措施，现对新近出现的抗凝药物作一综述。

1 二联抗血小板治疗

在心房颤动氯吡格雷厄贝沙坦预防心血管事件试验(Atrialfibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events，ACTIVE-W)中，患者接受华法林或阿司匹林加氯吡格雷预防心房颤动相关的血栓栓塞性脑卒中发生［2］。研究证实，氯吡格雷加阿司匹林不及华法林有效，试验提前终止。在ACTIVE-A研究中对阿司匹林加氯吡格雷与单独应用阿司匹林预防心房颤动患者脑卒中的作用进行了比较，这些心房颤动患者脑卒中危险增加，但被认为不适合华法林治疗［3］。经过3.6年随访后，服用阿司匹林的患者脑卒中危险每年为3.3%，服用阿司匹林加氯吡格雷的患者脑卒中危险每年为2.4%。脑卒中相对危险降低28.0%的代价是主要出血相对危险增加57.0%(从每年1.3%增加到2.0%)。作者得出的结论是不适合华法林治疗的心房颤动患者，强化抗血小板治疗预防脑卒中优于单独应用阿司匹林。

2 直接凝血因子Ⅹa(FⅩa)抑制剂

直接Ⅹa因子抑制剂能够可逆性抑制凝血酶原复合物中以及游离的Ⅹa因子，而间接Ⅹa因子抑制剂只能通过抗凝血酶灭活游离的Ⅹa因子。在临床开发中研究最多的直接Ⅹa因子抑制剂包括立伐沙班、阿哌沙班和依多沙班等。

立伐沙班口服吸收好，生物利用度较高(60% ～80%)，与其他丝氨酸蛋白酶类药物相比，它结合Ⅹa因子的活性部位较为紧密但又是可逆的，它对于Ⅹa因子的选择性抑制作用强10 000 倍［4］。起效时间2.5 ～4.0 h，半衰期 5 ～9 h［5］。经肝和肾代谢，患者有明显肝脏或严重肾功能损害(肌酐清除率＜15 ml/min)是禁忌证，而有明显肾功能损害(肌酐清除率15～30 ml/min)的患者要谨慎应用。立伐沙班部分经CY3A4代谢，也是P糖蛋白的底物。对CY3A4和P糖蛋白同时有强抑制作用的药物(如蛋白酶抑制剂利托纳韦和酮康唑)，与立伐沙班同时应用是禁忌证。因为同时应用可以增加立伐沙班的血浆水平，增加出血的风险。对CY3A4和P糖蛋白同时抑制但作用不强的药物(如氟康唑和地尔硫艹卓)，可以谨慎应用。不推荐立伐沙班与其他抗凝剂联合应用。与抗血小板药、非甾体类抗炎药物一起应用须谨慎，与具有抗栓作用的药物一起应用须注意。立伐沙班在成人矫形外科预防血栓的有效性在罗格列酮心血管预后评价及糖尿病血糖调查研究(RECORD)Ⅲ期中已经确立［6］。

利伐沙班用于心房颤动脑卒中预防研究(Rivaroxaban Once daily oral direct factorⅩa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation，ROCKET AF)是一项前瞻性、随机、双盲双模拟、平行组研究，该研究在14 264例非瓣膜性心房颤动患者中比较每日1次利伐沙班(20 mg，中度肾功能损伤患者使用15 mg)与剂量调整的华法林(INR 2～3)的疗效［7］。患者必须有脑卒中、短暂性脑缺血或系统性栓塞病史，或者至少有两个独立的脑卒中危险因素。这是一项事件驱动的试验，当累计达到有效事件预设定的数目时试验结束。ROCKET AF的主要安全性测量指标包括大出血和临床相关的非大出血事件。ROCKET AF中评价的心房颤动患者代表了现在接受抗凝剂治疗以降低脑卒中风险的群体。在主要有效性终点方面，利伐沙班优于华法林，利伐沙班使预设的治疗人群发生脑卒中和非中枢神经系统栓塞的相对风险降低了21.0%(1.70%比2.15%，P=0.015)。其在有效降低脑卒中风险的同时，并不引起出血事件风险的增加。与华法林治疗的患者相比，利伐沙班治疗的患者颅内出血的发生率显著降低(0.49%比0.74%，P=0.019)、主要器官出血的发生率显著降低(0.82%比1.18%，P=0.007)，出血相关死亡的发生率显著降低(0.24%比0.48%，P=0.003)［8］。

3 直接凝血酶抑制剂(DTIs)

DTIs是一类直接与凝血酶结合阻断其对各种底物作用的抗凝剂。DTIs能够灭活溶解的和与血块结合的凝血酶，防止其进一步引起血栓增大。DTIs不与血浆蛋白结合，因此治疗作用可以预测。

达比加群酯是一个双药物前体，无药物间相互作用，在血清酯酶作用下很快转变成达比加群，胃肠道吸收差(生物利用度5%～6%)，药物吸收需酸性环境，有力的抑酸治疗可减少吸收。达比加群是一个有力的、竞争性的、可逆的DTI。达比加群可以抑制游离的凝血酶和与纤维蛋白结合的凝血酶，而且可以抑制凝血酶诱导的血小板聚集，这增强了它预防血栓栓塞事件的作用［9］。联合应用泮托拉唑可使达比加群酯血浆浓度-时间曲线下面积减少30%，但在早期临床试验中未观察到不良反应。雷尼替丁对其吸收无明显作用。为提供低pH值以利于吸收，达比加群胶囊含有的达比加群用酒石酸核包被。一部分用达比加群治疗的患者消化不良症状可能由这种酸引起。与食物一起服用不改变达比加群的生物利用度，在两个健康志愿者研究中，150 mg达比加群与高热量、高脂肪食物一起服用，达比加群的生物利用度未发生改变［10］。

达比加群酯是P糖蛋白的底物，联合应用其他诱导或抑制P糖蛋白的药物将影响其口服吸收。奎尼丁(P糖蛋白抑制剂)与达比加群合用导致大量不良反应，合用是禁忌。中等强度的P糖蛋白抑制剂，如胺碘酮、克拉霉素、环孢素等与达比加群合用预期会增加达比加群血浆浓度，增加出血危险，建议密切观察。同时应用其他抗栓药会增加出血危险。非甾体抗炎药物，特别是半衰期较长者，也可以增加出血危险。尽管APTT和血浆达比加群水平可以测量，但不需要常规检测达比加群的抗凝作用。肝损害已作为达比加群治疗的注意事项之一，但肝脏毒性还未成为明显问题。达比加群起效时间2 h，一次给药半衰期为8 h，连续给药达17 h，因此对一些患者适合每日1次给药［11］。达比加群主要经肾脏原形排泄(80%)，粪便排泄只占6%，因此，有明显肾功能损害(CrCl＜30 ml/min)时禁用，中等肾功能损害(CrCl 30～50 ml/min)时建议减量。

长期抗凝治疗的随机评价(Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy，Warfarin，Compared with Dabigatran，RE-LY)试验在18 113例有脑卒中危险因素的心房颤动患者中对达比加群酯(110 mg或150 mg每日2次)和华法林预防脑卒中的作用进行了比较［12］。一级终点是复合卒中(出血性或缺血性)或全身性栓塞。安全指标是大出血，定义为血红蛋白水平至少降低20 g/L，至少需要输2 U血，或有症状的重要部位或器官出血。结果显示达比加群150 mg每日2次预防脑卒中优于华法林，在严重出血方面不亚于华法林。达比加群110 mg每日2次预防脑卒中不亚于华法林，在严重出血方面优于华法林。与华法林相比，两种剂量都能明显降低颅内出血，但导致心肌梗死风险增加，尽管这一增加只在150 mg每日2次时有统计学意义［13］。

Pink等［14］对非瓣膜性心房颤动患者研究也发现，与华法林比较，达比加群表现出了正效益。另有研究发现，年龄＜75岁有脑卒中危险的心房颤动患者，与华法林比较两种剂量的达比加群颅内、颅外出血的风险都较低;年龄≥75岁的患者颅内出血的风险较低，但颅外出血的风险与华法林相似或者高于华法林［15］。荟萃分析显示，对非瓣膜性心房颤动患者脑卒中的预防，达比加群是维生素K拮抗剂有效和安全的替代物，药物相互作用少，几乎不需要监测［16］。

4 新型维生素K拮抗剂

替卡发林是一种新型维生素K拮抗剂，像华法林一样，抑制维生素K环氧化物还原酶。替卡发林是华法林的结构类似物，半衰期大约119 h，与血浆蛋白结合率高。替卡发林和华法林的关键区别是替卡发林不经过肝脏中的细胞色素P450酶代谢。替卡发林经肝脏微粒体中的羧酸酯酶类代谢，生成无活性的代谢产物［17］。因此，预期这一药物在很大程度上没有代谢性的药物相互作用，不受细胞色素P450酶基因多态性影响。与其他新型抗凝剂相比，由于与华法林作用方式相同，替卡发林将会保留华法林的益处，包括可以常规检测、对一系列适应证的有效靶范围、可以用维生素K逆转等。

抗栓治疗是预防心房颤动患者脑卒中的重要措施，有证据表明，在不适合用华法林抗凝的患者，阿司匹林合用氯吡格雷预防脑卒中的效果优于单用阿司匹林。立伐沙班在外科手术后预防血栓栓塞比较成熟，但尚未批准用于心房颤动。达比加群酯预防脑卒中的效果与华法林近似，但引起出血较少，2011美国心脏病学会基金会/美国心脏学会/美国心律学会(ACCF/AHA/HRS)心房颤动患者管理指南推荐可用于脑卒中预防(ⅠB)。目前还无确切证据表明替卡发林优于华法林。

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