自杀的病因学研究进展＊

自杀是指主动并自愿结束自己生命的行为,自杀是重大的公共卫生问题。现在全世界每年有将近一百万人死于自杀,自杀未遂人数是自杀死亡人数的10～20倍。在中国,自杀死亡是第5位死亡原因,在15～34岁人群中,自杀死亡是第一位死因。全国每年死亡人数约为28.7万。据卫生部报道,我国每年至少有200万人自杀未遂[1]。据统计30%～60%的自杀成功者有自杀未遂史,10%～14%的自杀未遂者最终自杀身亡,自杀未遂者的自杀危险性超过一般人群的100倍。因此,了解自杀未遂者的特征将对自杀行为的机制探讨和预防自杀至关重要。本文就自杀未遂的生物遗传学,生物化学、社会文化,人格特点方面的研究进展作一综述。

1 自杀的遗传学研究

家系调查、双生子、寄养子研究均表明遗传因素在自杀行为中的重要作用,自杀行为受遗传因素影响。Rainer等[2]的研究显示,自杀者一级亲属(父母、兄弟姐妹及孩子)的自杀危险性是一般人群的10～15倍。由此可见,自杀的第一级亲属有较高的自杀未遂风险,自杀是多基因遗传的。对于遗传学研究来说,通过研究自杀未遂的内表型,可以从自杀行为这一高度异质性的疾病中,筛选出具有或不具有某种表型的群体,从而有助于探讨该内表型的关键基因。内表型系指相互独立的、有各自特定遗传基础的疾病内在特征[3],其用于探讨疾病过程的原理如下:在可能与多基因遗传有关的疾病中,理论上与表型有关的易感基因的数量是和疾病临床表型的复杂性及遗传学研究的难度直接相关的。如果与某一疾病相关联的表型高度特异,且相对于行为表现来说,它代表着更直接和更基本的性状,那么造成这些性状变异(内表型)所需要的基因数量要比那些引起疾病临床表现所需要的基因数量更少。也就是说,内表型代表相对直接和更为基本的现象,与内表型相关的基因会少于与疾病本身相关的基因。目前内表型可以通过神经心理、神经生理、生物化学、内分泌等多种方式进行检测。内表型一般符合以下几点标准:①特异性:与其他疾病相比,内表型与该疾病有更强的相关性;②状态独立性:内表型具有时间上的稳定性,不随状态改变而改变;③可遗传性:内表型可以通过遗传机制向下一代传递;④家族相关性:与健康人群相比,内表型在患者的亲属中更为常见;⑤共分离:与患者的健康亲属相比,内表型在患病亲属中更常见;⑥良好的生物学可信度和临床可信度[4-5]。

W ender等指出自杀的遗传因素更多的可能是影响人的冲动控制能力。另一些研究提示遗传对自杀的影响可能通过对某种人格的影响而表现出来,比如与自杀密切相关的冲动性、攻击性等人格特点[6]。这些观点需要分子遗传学研究提供进一步的支持。5-HT能系统受遗传控制,其活动稳定,多是特质标记。很多研究提示大脑5-HT功能是影响个体自杀冲动阈值的一个重要因素。5-HT在所有可能与自杀相关的神经递质中被研究的最多。调节5-HT神经递质合成、转运、作用和分解的基因:色氨酸羟化酶基因(TPH)、5-HT受体基因(5-HTR)、5-HT转运体基因(5-HTT)、单胺氧化酶基因(MAO)就成了研究自杀行为的重要侯选基因,目前研究认为TPH、5-HTR与自杀行为关系密切。一系列的分子遗传学研究结果表明自杀和抑郁症的致病基因并不完全重叠[7]。目前一方面5-HT2AR基因多态性与抑郁症、自杀的关联尚未得到肯定的结论。另一方面,5-HT2AR基因多态性与非精神病自杀未遂者的认知偏差及冲动性人格特质是否存在关联也有待进一步探讨。目前关于5-HT系统基因与自杀行为内表型的研究也较少,也有待进一步探讨。

最近M ann等发现了参与5-HT合成的一种新酶(色氨酸羟化酶),它主要存在于脑中,为了与以前发现的存在于外周的色氨酸羟化酶相区别,将存在于外周的称为色氨酸羟化酶1(TPH1),存在于脑中的称为色氨酸羟化酶2(TPH2)[8]。到目前为止还没有发现TPH1在大脑中表达。现在发现了TPH2存在,而且发现成年脊椎动物内脏的5-HT主要是由TPH1合成的,脑内的5-HT则是由TPH2合成的[9]。人类的5-HT合成限速酶(色氨酸羟化酶)及其编码基因在脑内及外周的分布也是如此的话,TPH2基因可能对人脑内5-HT水平的调控起重要作用,从而影响人类的行为、情感和认知。研究TPH2基因单核苷酸多态性与自杀行为的关联是十分重要的。

2 自杀的生物化学研究

近年研究发现脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor BDN F)与自杀也存在明显的关系。Dwivedi和Karege等发现自杀死亡者海马和额叶皮层BDN F水平与正常对照组相比明显降低[10-11],Kimata等发现具有自杀企图的异位性皮炎病人与不具有自杀企图的异位性皮炎病人相比,其脑脊液BDN F水平明显较低[12]另外Ki m等人报道具有自杀企图的病人比不具有自杀企图的抑郁病人,其血浆BDN F水平明显较低[13]。另一发现是血清BDN F水平与认识障碍因子高度相关,尤其是与认知障碍因子中自杀因子高度相关。近年来,许多研究发现,神经营养因子系统在自杀行为中也起了重要作用,因为BDN F调节5一HT能神经元和DA能神经元的生存及可塑性,所以认为它与自杀有关[14]。Karege等的研究结果则发现,无论生前为何诊断,自杀死亡者的海马和额叶皮层血清脑源性神经营养因子水平都远低于对照组[15],结论与Dw ivedi等人一致,由此,他认为BDN F在自杀的神经生物学中起了重要作用。另外,有自杀倾向的抑郁症患者外周单核细胞BDN F mRNA含量的下降幅度与抑郁症的程度成正比[16]。而自杀行为就其本身而言就是一种应激,它可以引起BDN F基因低表达,从而降低血清BDN F水平。因而血清BDN F是否可以作为自杀的生物学标志,有待进一步探讨,在自杀行为的内表型中,BDN F与5-HT系统基因的相互作用依然有待进一步探讨。

从上述的研究结果中得到启发,可以通过筛查确定与自杀行为相关联的候选基因,再进一步明确筛查出的候选基因与自杀行为内表型是否有关,从而为筛查自杀的高危人群、对他们进行早期干预与预防、降低发病率提供客观的生物遗传学依据。

3 自杀的社会心理因素研究

3.1 自杀与社会文化 目前,关于自杀未遂者自身特点,危险因素研究很多,社会心理因素在自杀过程中和自杀预防中起到的作用得到了各方面的重视和普遍共识。由于经济、文化、地理位置、宗教信仰、风俗习惯等差异,自杀的危险因素和保护因素在不同的社会文化中改变非常显著。①精神应激如丧偶、婚姻家庭破裂、失业、天灾人祸等重大的应激事件可能成为自杀的直接原因或诱因;②社会支持是应付应激重要源泉,主客观社会支持减少可增加自杀的可能性;③社会关系,社会联系的紧密程度与自杀关系密切。如社会隔离、社会解体转型、童年期不良家庭环境可以增加自杀的可能性。对成年人来说稳定的婚姻关系被看作自杀的保护因素,Kposowa等[17]发现在西方国家,单身或从未结婚的人自杀率较高,在离异和婚姻关系破裂的人群中达到最高;④宗教文化信仰,天主教、犹太教教规禁止自杀,自杀率低于新教徒和无神论者。文化信仰也对自杀有一定影响,如日本“武士道”精神鼓励自杀,认为剖腹自杀是一种勇敢行为,从而增加自杀的可能性。

3.2 自杀与人格特点 近年来的心理学研究提示自杀未遂者的认知方式和人格变量具有以下特征[18]:①认知偏差:自杀未遂者存在着包括极端的思维、认知僵化、问题解决不良、绝望及功能失调性假定等;②较高的冲动性(在自杀未遂中冲动性起着重要的作用,自杀未遂者有较高的终生攻击和冲动行为特质)。自杀流行病学的研究对自杀冲动性的重要性也提供了间接的证据。甚至有人提出冲动性人格是导致自杀的重要危险因素观点。具有以上素质特征的个人在应激或危机面前容易产生自杀行为。

极端的思维、认知僵化、问题解决缺陷、绝望、冲动性等人格变量被认为是自杀未遂的心理机制。但这种心理机制的生物学基础目前却不清楚。前额叶皮质被认为是执行功能控制的重要结构[19],前额叶皮质保持适当的功能将为个体提供:形成行为的目的性并考虑其长期后果的能力;产生多种反应策略的能力;启动目的指向性行为的能力。而这些能力显然与自杀未遂者的冲动性和问题解决缺陷有关。因此可以推断,自杀未遂者的冲动性和认知偏差、问题解决缺陷与前额叶皮质功能有关。所以研究前额叶的功能与自杀的关系,将会有助于自杀的生物学深入探究。

综上所述,自杀是生物遗传学、生物化学、社会心理因素相互作用的结果,从不同的方面去探讨自杀未遂者的特征,有助于阐明自杀未遂者与5-HT相关基因、BDN F、认知偏差、冲动性、执行功能的关系,其中生物遗传学因素更应受到重视,为制订预防自杀措施提供理论依据,有效减少自杀未遂者再自杀风险。

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