3－（叔丁氧基羰基胺基）—1，2－环氧—4－苯基丁烷的合成

刘大勇，张 燕，赵永和

（黄淮学院 化学化工系，河南 驻马店 463000）

3－（叔丁氧基羰基胺基）—1，2－环氧—4－苯基丁烷的合成

刘大勇，张 燕，赵永和

（黄淮学院 化学化工系，河南 驻马店 463000）

为了解决原料3－（叔丁氧基羰基胺）—1，2－环氧—4－苯基丁烷国内市场紧缺的现状，降低生产成本，对国内外现有生产工艺进行了改进.采用以苯丙氨酸为起始原料，经硼氢化还原、Swern氧化和硫叶立德反应获得3－（叔丁氧基羰基胺基）—1，2－环氧—4－苯基丁烷.结果显示，采用该工艺反应试剂价廉易得，反应条件温和，中间产物稳定，产物的纯化无需过柱，收率达89%以上.

艾滋病；中间体合成；3－（叔丁氧基羰基胺）—1，2－环氧—4－苯基丁烷

合成治疗艾滋病（AIDS）的新药—— 蛋白酶抑制剂［1－7］用到的中间体3－（叔丁氧基羰基胺基）—1，2－环氧—4－苯基丁烷目前国内尚没有发现有生产厂家，需从国外进口，价格昂贵.国外厂家合成工艺的不足之处主要有：有的厂家使用了易爆试剂重氮甲烷，给工业化生产带来了安全隐患，在实际操作中会带来很多的不便；有的厂家在合成过程中用二乙基二硫代氨基甲酸锌／CH2ICl代替了重氮甲烷，使反应安全性大大增加，但制备二乙基二硫代氨基甲酸锌所需原料正丁基锂国内无供应；有的厂家使用从国外进口的二异丁基氢化铝将甲醇氧化为醛，不仅反应条件较为苛刻，且所得的产物需经过柱色谱分离才能提纯，不适合工业化生产.

因此，选择经济、安全、环保的路线合成中间体3－（叔丁氧基羰基胺基）—1，2－环氧—4－苯基丁烷已成为目前急需解决的问题.本合成方法以苯丙氨酸为起始原料，沿着图1中3－（叔丁氧基羰基胺基）—1，2－环氧—4－苯基丁烷的合成路线改进并优化反应条件，力求寻找一条生产安全系数高、成本低、产品纯度高、易工业化的合成路线.

图1 3－（叔丁氧基羰基胺）—1，2－环氧—4－苯基丁烷的合成路线Fig.1 Synthesis routes of 3－（t－Butyloxycarbonylamino）—1，2－epoxy—4－benzylbutane

1 实 验

1.1 主要试剂

苯丙氨酸，硼氢化钠，浓硫酸，乙醚，三氯甲烷，乙二酰氯，二甲基亚砜，铂碳，三乙胺，二碳酸二叔丁酯等（均为分析纯）.

1.2 主要仪器

三颈烧瓶，数显智能控温磁力搅拌器（SZCL型，巩义予华仪器有限公司）；电子天平（MP1002型，南京东迈科技仪器有限公司）；熔点测定仪（WRS－1型，上海精密科学仪器有限公司）；红外光谱仪（Equinox 55型，德国BRUKER光谱仪器公司）；核磁共振仪（RX400型，德国BRUKER光谱仪器公司）；质谱仪 （Lcms－It－Tof型，日本岛津公司）；元素分析仪（TP－HW9型，南京同普分析仪器制造有限公司）；层析硅胶（GF254）薄板（绦纶片基，青岛谱科分离材料有限公司）；普通层析柱（1.0 cm×30 cm，郑州中原科技有限公司）；三用紫外分析仪（ZF－1（254 nm，365 nm），天津思利达科技公司）等.

1.3 实验方法

（1）3－（叔丁氧基羰基胺基）—苯丙醇的制备—— 硼氢化还原

将16.78 g苯丙氨酸、44.10 g硼氢化钠、26.40 g二碳酸二叔丁酯、40 m L无水甲醇、5.28 g质量分数3%的铂碳置于100 m L三颈瓶中，无氧环境下进行搅拌、低温回流，用薄层色谱法跟踪反应进程.反应完毕后蒸馏除去溶剂甲醇，剩余物中加入20%的氢氧化钾溶液，充分搅拌，萃取、用饱和食盐水洗涤、干燥、抽滤得白色固体粗产品，重结晶得纯品3－（叔丁氧基羰基胺）—苯丙醇.红外光谱（IR）、核谱氢谱（1HNMR）表征证实该产物与该步目标产物结构相符.IR（KBr，cm－1）：3 500～3 400，3 300，3 030，1 600～1 400，2 970，2 930，1 390，1 136，1 727，770～730，710～690.1HNMR（400 MHz，CDC13）δ（10－6）：1.37（9 H），2.35～2.64（2 H），2.86 （1H），3.3（1 H），3.94（2 H），7.25～7.40（5H），7.65（1 H）.

（2）3－（叔丁氧基羰基胺基）—苯丙醛的制备—— Swern氧化

取一干燥的100 m L三颈烧瓶，加入三氯甲烷60 m L，无氧环境、低温下滴加乙二酰氯和二甲亚砜，充分搅拌5～10 min.然后将上步产品溶于三氯甲烷溶液中，继续反应约30 min，用薄层色谱法跟踪反应进程.反应完全后缓慢加入三乙胺，升至室温，加入适量水后萃取，有机相依次用盐酸、水、质量分数5%碳酸钠和饱和食盐水洗.蒸馏除去溶剂，得产品3－（叔丁氧基羰基胺）—苯丙醛.红外光谱（IR）、核谱氢谱（1HNMR）表征证实该产品与该步目标产物结构相符.IR（KBr，cm－1）：3 300，3 030，2 970，2 30，1 645～1 765，1 600～1 400，1 390，1 136，770～730，710～690.1HNMR（400MHz，CDC13）δ（10－6）：1.39（9H），2.35～2.64（2 H），3.4（1 H），7.25～7.40（5H），7.69（1H），9.78 （1H）.

（3）3－（叔丁氧基羰基胺基）—1，2－环氧—4－苯基丁烷的制备—— 硫叶立德反应

用薄层色谱法跟踪反应进程，将上步产品、硫叶立德试剂投入反应器中，充分搅拌下恒温50～70℃反应.反应完全后将质量分数15% 氢氧化钾溶液缓慢滴加至反应液中.反应完全后蒸馏除去溶剂、水洗，得到白色粉末状固体，重结晶后得目标产物3－（叔丁氧基羰基胺基）—1，2－环氧—4－苯基丁烷.

实验得目标产物为白色针状晶体，收率95%，熔点123～126℃.通过红外光谱（IR）、核谱氢谱（1HNMR）等表征证实该实验合成产物与目标产物3－（叔丁氧基羰基胺基）—1，2－环氧—4－苯基丁烷结构相符.IR（KBr，cm－1）：3 300，3 030，1 400～1 600，2 970，2 930，1 727，1 390，1 280，1 136，900，770～730，710～690.1HNMR（CDC13，400 MHz）δ（10－6）：1.38（9 H），2.35～2.64（2H），2.68～2.95（2 H），3.2（1H），4.4（1 H），7.25～7.40 （5 H），7.67 （1 H）.

2 结果与讨论

2.1 3－（叔丁氧基羰基胺）—苯丙醇的制备

本步反应中，一些工厂采用硼氢化钠／浓硫酸还原苯丙氨酸的方法，通过浓硫酸来引发硼氢化钠发生反应.但在实际操作过程中发现使用大量硼氢化钠／浓硫酸还原原料时，要将浓硫酸溶解于乙醚中，浓硫酸在乙醚中稀释时会放出大量热，会使得乙醚大量挥发，给工厂生产操作带来不便，同时使用乙醚本身所带来的安全问题并没有解决.本实验用甲醇为溶剂反应时很好地回避了使用乙醚、放热剧烈等问题，而且在大量生产时反应易于搅拌.二碳酸二叔丁酯高温易分解，低温下反应，节约了成本.收率较高，为96%以上，后处理也较为方便.

2.2 3－（叔丁氧基羰基胺）—苯丙醛的制备

在本步反应中，工业上使用氯磺酸氧化醇成醛的方法.氯磺酸为超强酸，工业上使用会造成生产安全和设备损坏问题.因此，本实验采用Swern氧化反应的类型.该反应需要在较低温度条件下进行.低温时，中间过渡态能保持较好的稳定构型，温度升高可能会导致C1－C2之间的碳链旋转，生成副产物较多，影响了收率.本方法具有收率高（反应收率较高为98%）、试剂廉价、后处理简便等优点.

2.3 3－（叔丁氧基羰基胺）—1，2－环氧—4－苯基丁烷的制备

在合成中的保护基一般都是苄基.本实验中采用叔丁氧羰基保护基，可以省去脱苄基等步骤，而且具有可操作性.但由于叔丁氧羰基保护基在强酸性条件下不稳定，因此只能在碱性环境下，通过硫叶立德与羰基化合物反应可以实现环氧化合物的制备.实验证明该方法可行，节约了大量的生产成本，是目前合成工艺的一个重大突破.

3 结 论

采用本实验的合成路线进行生产，经硼氢化还原反应、醇氧化反应、硫叶立德反应三步，总收率达89%以上.反应试剂易得、价格低廉、无毒、反应条件较温和、中间产物较稳定，且中间产物的提纯无需过柱.因此，该路线是合成药物中间体3－（叔丁氧基羰基胺基）—1，2－环氧—4－苯基丁烷的理想路线，适合工业化生产.

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Intermediate Synthesis of 3－（t－Butyloxycarbonylamino）—1，2－epoxy—4－benzylbutane

LIUDayong，ZHANGYan，ZHAOYonghe
（Department of Chemistry and Chemical Engineering，Huanghuai University，Zhumadian 463000，China）

In order to resolve status of the shortage of 3－（t－Butyloxycarbonylamino）—1，2－epoxy—4－benzylbutane in domestic market，and lower the production costs，its production process was improved.Phenylalanine was used as the starting material，by borohydride reduction，Swern oxidation and sulfur ylides reaction，samples of 3－（tert－butoxy carbonyl amino）—1，2－epoxy—4－phenyl butane was obtained.The results show that，this improved process has mild reaction conditions，the intermediate product is stable，the reagents is cheap and readily available，the purification of products doesn’t need the column，and the yield is more than 89%.

AIDS；intermediate composition； 3－（t－Butyloxycarbonylamino）—1，2－epoxy—4－benzylbutane

O 62

A

1008－9225（2012）02－0049－03

2011－12－21

河南省科技攻关课题（0624270024）.

刘大勇（1974－），男，河南驻马店人，黄淮学院副教授；赵永和（1962－），男，河南驻马店人，黄淮学院教授.

王 颖】