胎粪吸入综合征的药物治疗

詹 峰（综述），胡 波（审校）

（1.安徽医科大学滁州临床学院儿科，安徽滁州 239000;2.安徽医科大学第一附属医院儿科，合肥 230022）

胎粪吸入综合征（meconium aspiration syndrome，MAS）是引起足月和过期产儿呼吸系统发病和病死的重要原因。当胎儿在宫内或分娩过程中发生窒息，呈急性或慢性低氧血症时，机体血流重新分布，血流主要分布于脑、心脏、肾上腺等主要器官，肠道与皮肤血流量减少，肛门括约肌松弛使大量胎粪排出;低氧血症可刺激胎儿呼吸中枢，诱发胎儿喘息样呼吸，吸入含胎粪的羊水。胎粪到达气管、各级支气管或肺泡，造成呼吸道机械性阻塞。大呼吸道阻塞造成再次窒息;小呼吸道阻塞引起肺膨张不全，不完全阻塞引起肺气肿，严重者导致肺泡破裂。吸入的胎粪引起化学性肺炎、肺血管收缩、肺泡表面活性物质失活、细胞凋亡，胎粪致肺损伤后释放大量细胞因子和炎性介质，并激活磷脂酶A2、肾素血管紧张素系统、补体系统和CD14，进一步加重肺部炎性反应［1，2］。MAS的治疗包括:吸出胎粪、氧疗、机械通气、药物治疗和膜肺等。下面着重谈谈MAS的药物治疗。

1 肺表面活性物质

MAS的发生机制除了与呼吸道的机械性阻塞和肺内上皮细胞化学性炎症损伤有关外，肺表面活性物质的失活亦是一个重要原因［3］。胎粪中引起表面活性物质灭活的成分有溶蛋白酶、游离脂肪酸、磷脂、胆盐、血液、胎毛、脱落细胞、胆红素、多种蛋白质、胆固醇及三酰甘油。胎粪越多，表面活性物质功能越差。胎粪在吸入1～2 h肺部即可产生炎性反应，中性粒细胞的进入，产生蛋白酶，进一步灭活表面活性物质。应用外源性表面活性物质治疗MAS的可能机制是［4］:①增加表面活性物质代谢池，减少蛋白渗入到肺泡间隙，拮抗胎粪抑制表面活性物质的合成和分泌;②可减轻由于正压通气和高氧暴露导致的肺和呼吸道损害;③下调核因子κB的表达和调节促炎因子（白细胞介素1、6、8、10和肿瘤坏死因子等）诱发的化学性炎性反应。国内16家儿童医院进行的表面活性物质治疗MAS多中心随机对照临床试验已完成，初步结果示在应用首剂为每周200 mg/kg的肺表面活性物质后有较多的病例6 h及24 h动脉血氧合显著提高［4］。肺表面活性物质联合葡聚糖支气管肺泡灌洗可以促进胎粪的清除和MAS的肺功能［5］。

2 一氧化氮

一氧化氮是由血管内皮细胞产生的，在调节肺动脉压中起重要的作用，MAS作为炎性刺激因子可影响一氧化氮的生成及一氧化氮合酶的表达。体内多种细胞（如血管内皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等）均能由左旋精氨酸的末端胍基氮原子合成一氧化氮。合成的一氧化氮以游离或复合物形式由内皮细胞释放，通过弥散进入邻近平滑肌细胞，激活鸟苷酸环化酶，使细胞内环磷酸鸟苷水平增加，从而介导平滑肌舒张。吸入一氧化氮不仅可以显著降低MAS患儿的肺动脉压力及吸氧浓度，改善氧合［6］，而且可以通过负反馈抑制诱导型一氧化氮合酶及炎性因子表达，减轻肺炎症损伤［7］，可以减少海马组织的DNA氧化和神经元损伤［8］。

3 抗生素

有关MAS常规使用抗生素，目前尚有争议。在治疗MAS时抗生素的使用指征［9］有以下几个方面:①因胎粪引起的肺不张与细菌性肺炎很难区别时;②估计细菌性感染引起的胎粪污染;③胎粪细菌培养阳性。Basu等［9］研究发现，对MAS的婴儿常规使用抗生素没有意义，常规使用抗生素对患儿的临床表现、细菌感染发生率、并发症等没有改善。新生儿重症监护室过度使用抗生素会导致细菌耐药菌株的出现，要严格掌握抗生素应用指征。目前主张使用抗生素仅限于临床或实验室研究结果支持存在围产感染风险和对抗机械通气72 h以后发生的医院感染［10］。

4 盐酸氨溴索

盐酸氨溴索是一种新型黏液溶解剂。文献报道盐酸氨溴索具有肺保护功能［11］:①刺激肺泡Ⅱ型上皮细胞合成和分泌表面活性物质，防止肺泡萎陷和肺不张，改善通气血流比值，改善肺氧合。②具有高度肺组织亲和力，抗氧化、清除氧自由基，其抗炎作用主要通过抑制体内细胞因子及花生四烯酸代谢物的生成，减弱炎性反应的程度，以及抑制巨噬细胞等炎性细胞向肺组织的内流和聚集，能有效增强肺组织的自身氧化防御作用，并能充当肺脂质的抗氧化剂。③改变分泌物浆液/黏液比值，降低呼吸道分泌物黏滞度，减少黏液的滞留。④促进纤毛上皮的再生和纤毛正常功能恢复，有呼吸道自净功能，保持呼吸道通畅。⑤协同抗生素作用。新型鼻塞持续正压通气联合盐酸氨溴索支气管灌洗治疗MAS，可缩短辅助呼吸应用时间及住重症监护室的时间、降低并发症发生率及住院费用［12］。

5 抗炎、抗氧化治疗

5.1 糖皮质激素 MAS的病理生理与肺部的炎性因子有关，动物试验证明2倍剂量的地塞米松（每次0.5 mg/kg，胎粪灌注后 0.5 h 和 2.5 h 各一次）可以改善胎粪吸入模型的气体交换，减少肺的右向左分流，降低中心静脉压，减轻肺水肿［13］;单倍地塞米松（0.5 mg/kg）可以改善胎粪吸入模型的氧合，增加副交感神经的活性，而对心率、血压、中心静脉压无显著影响［14］。临床证明静脉应用甲泼尼龙和雾化吸入布地奈德对MAS的治疗同样有效［15］。但是，目前尚无足够的证据证明糖皮质激素可以作为MAS的常规治疗手段［16］。

5.2 氨茶碱 氨茶碱不仅可以舒张呼吸道平滑肌、增强呼吸机的收缩力、兴奋呼吸中枢、强心、利尿，还具有抗炎和免疫调节作用。试验证明，氨茶碱减轻胎粪所致的肺水肿的形成［17］，降低呼吸道对组胺的高反应性，减少支气管肺泡灌洗液中中性白细胞的数量，增加血中白细胞总数和血中中性白细胞的数量，减少肺组织蛋白质和脂质的氧化修饰［18，19］。

5.3 重组人超氧化物歧化酶 超氧化物歧化酶是氧自由基清除剂，并具有抗炎和选择性肺血管扩张作用，可以用于治疗MAS所致的肺动脉高压［20］;胎粪吸入模型中早期单剂20 mg/kg重组人超氧化物歧化酶气管内给药可减轻肺炎性反应和脂质过氧化损伤，对胎粪诱导的急性肺损伤具有一定的保护作用［21］。

5.4 磷脂酶A2抑制剂 有证据表明，胎粪吸入后肺内磷脂酶A2的浓度和活性明显增高，从而促进肺部和全身的炎性反应，并最终导致远处器官的损害［22］。人重组克克拉细胞蛋白（rhCC10）是一种新型的抗炎蛋白，并且在体外可以抑制分泌型磷脂酶A2的活性，MAS模型中应用rhCC10可以降低支气管肺泡灌洗液中肿瘤坏死因子α的水平，下调肿瘤坏死因子α所致的炎性反应;但对白细胞介素8和分泌型磷脂酶A2的影响较小［23］。

5.5 补体和CD14拮抗剂 试验证明胎粪不仅可以激活补体系统［24］，而且可以通过激活TLR4/MD-2复合物促进CD14介导的炎性反应［25］，联合应用补体和CD14拮抗剂可以减轻胎粪吸入引起的炎性反应［26］，补体和CD14拮抗剂有可能成为MAS的一种治疗手段。

5.6 血管紧张素酶抑制剂 胎粪吸入后可以激活肾素-血管紧张素系统，增加血管紧张素原和血管紧张素Ⅱ的含量，并促进炎性反应和肺泡上皮细胞的凋亡［27］。试验证明，预先给予血管紧张素酶抑制剂卡托普利可以抑制胎粪吸入性肺损伤的炎性因子的表达和血管紧张素Ⅱ诱导的肺泡细胞凋亡［28］。血管紧张素酶抑制剂有可能为MAS的治疗提供新的手段［29］。

随着现代医疗技术和医学的发展，MAS的发病率已逐年降低，对其发病机制的认识在不断深入，药物治疗在MAS治疗中发挥越来越重要的作用。最新的研究表明，吸入一氧化氮和应用肺表面活性物质可以明显降低胎粪吸入患儿需要应用体外膜肺的比例。但是，很多新的药理模式的提出尚需要进一步多中心随机对照试验和长期随访来确保其临床应用的有效性及安全性。

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