骨科抗菌药物不合理应用分析

余 巍，张树荣，左国营(.成都军区昆明总医院药学部，2.中国医学科学院医学生物学研究所.成都军区昆明总医院消化内科，云南昆明 65002)

药师参与临床工作已成为今后医院药学发展的趋势［1］。我院自2003年开始开展药师参与临床工作，现有5名临床药师工作在临床第一线，其主要工作为参与临床查房、临床药物治疗方案制订、临床危重病人抢救及全院药学会诊。本文就临床药师在骨科抗菌药物使用调查中所遇到的抗菌药物不合理应用的病例进行分析，并探讨了临床药师在合理使用抗菌药物中所采取的一些干预措施。

1 临床资料

病例1:患者，男，22岁，2009-05-04入院2009-05-21出院。入院诊断为:①左胫腓骨上段骨折术后;②左胫骨皮肤缺损、骨外露;③左胫腓骨上断骨折不愈合、创伤性骨髓炎;④左膝关节屈曲障碍，膝内翻畸形。05-08行清创，死骨取出，皮瓣转移，大腿取皮植皮术。实验室检查:05-04生化:无异常;药物治疗经过:青霉素 G80万 U，im，qd(05-07、05-08)，0.9%氯化钠注射液250 ml+依替米星注射剂0.3 g，iv，qd(05-07 ～05-21)，万古霉素 500 mg 外用(05-08)，0.9%氯化钠注射液250 ml+氨曲南注射剂 4 g，iv，qd(05-08 ～05-21)。

用药分析:患者因左胫骨皮肤缺损、骨外露，左胫腓骨上断骨折不愈合、创伤性骨髓炎入院。目前对金葡菌感染引起的创伤性骨髓炎推荐治疗是长期非胃肠道途径使用合成青霉素或万古霉素，内固定后的葡萄球菌的感染及显著被污染的开放性骨折，增加利福平和氨基糖苷类抗生素的应用。原则上所有骨髓炎患者都应同时进行手术与应用抗生素的药物治疗。对大多数这类病例，手术干预比更换另外一种抗生素更有效，除非在治疗的开始就针对致病菌使用了合适的抗生素［2］。通过细菌培养及药敏是选择抗菌药物最理想的方法。该患者入院时结合体格检查，若有红、肿、胀、痛等炎症症状，可先做血常规培养或直接行病骨活检，明确病原菌，选择合适的抗菌药物。培养失败时，抗菌药物的选择按照绝大多数组织的感染流行病学原则进行。该例患者未做细菌培养，医师经验性选用青霉素联合依替米星与氨曲南进行抗感染治疗，存在一些不合理之处:①治疗药物青霉素G和氨曲南都为时间依赖型抗生素，其杀菌效果与药物浓度无相关性，而与药物与细菌接触时的时间长短有关，该类药物给药时应注意一日多次给药，最少为每日两次给药。且青霉素G用药剂量太小(80万U)。建议青霉素G注射剂采用640万U∕d，分两次加入少量输液中(320万U∕100 ml)，作间歇滴注，亦可采用白日间歇滴法，晚上肌内注射一次，或口服青霉素V钾一次，以保证夜间有效血药浓度。但青霉素G对神经组织有一定的刺激性和毒性，肌内注射部位选择不当，可致坐骨神经损伤，甚至瘫痪，可以不采用肌内注射。②抗菌药物的使用应足量、足疗程，该例患者青霉素G注射液只使用了两天，疗程过短，有效血药浓度难以维持到杀灭或清除感染组织细菌的时间，这样既浪费资源又容易产生耐药菌株。③氨曲南为单环β-内酰胺类抗生素，对G－包括假单胞菌属、肠杆菌科、奈瑟菌属等有强大抗菌作用，对中至重度感染1～2 g∕次，bid，溶于100 ml输液静脉滴注，本品大量、长时间使用时须定期做凝血酶原时间及血小板计数检查;④万古霉素为多肽类抗生素对G+球菌和杆菌，特别是对MRSA、表皮葡萄球菌及引起假膜性结肠炎的艰难梭状杆菌具有良好的杀菌活性。万古霉素不能作为外用，外用可引起局部剧痛和组织坏死，且极易产生耐药性。《抗菌药物临床应用指导原则》明确提出:抗菌药物局部应用宜尽量避免，皮肤粘膜局部应用抗菌药物后，很少被吸收，在感染部位不能达到有效浓度，反而易导致耐药菌产生［3］。如需外用宜采用刺激性小、不易吸收、不易导致耐药性和不易致过敏反应的杀菌剂。对于难治性骨髓炎，单纯或混合G－杆菌是主要致病菌，其中铜绿假单胞菌最常见。静脉或口服抗生素很难进入感染深部杀灭细菌，采用增加抗生素剂量和延长治疗时间的策略，会增加治疗费用和抗生素副作用发生率。局部聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)负载硫酸庆大霉素植入可以很好控制骨的感染［4］。

病例2:患者，男，28岁，2009-05-13入院2009-05-20出院。入院诊断为:①右足舟状骨骨折;②右第5趾骨骨折;05-18行右足舟状骨骨折并舟关节脱位切开复位，空心针及克氏针内固定术;实验室检查:05-13凝血常规 凝血酶原时间13.9秒，05-19 X片:右足多发性骨折石膏外固定术;药物治疗经过:青霉素G皮试(05-14、05-15，做两次皮试)，青霉素G注射剂80万U，im，qd(05-14～05-18)，0.9%氯化钠注射液250 ml+氨曲南注射剂2 g，iv，bid(05-14 ～05-18)，0.9% 氯化钠注射液 250 ml+ 头孢匹胺注射剂 2 g，iv，bid(05-18、05-20)，0.9%氯化钠注射液250 ml+依替米星注射剂0.3 g，iv，qd(05-18 ～05-20)，0.9% 氯化钠注射液 250 ml+青霉素 G注射剂400万 U，iv，bid(05-19～05-20)。

用药分析:患者诊断为右足舟状骨骨折，右第5趾骨骨折于2009-05-13入院，05-18行右足舟状骨骨折并舟关节脱位切开复位，空心针及克氏针内固定术。患者无开放性伤口、骨折处没有感染，手术切口类型为Ⅰ类切口，05-18手术之前所用抗生素可被看为预防使用。但患者联合使用青霉素G与氨曲南预防用药存在以下问题:①预防用药选用品种不合理:氨曲南不能作为Ⅰ类切口的预防用药，推荐使用一代头孢;②预防用药时间不合理:最佳的给药时间为手术切皮前30 min静脉给药，使在组织受细菌污染前，患者血中及组织中的血药浓度已达高峰，该患者术前4天一直在用两种抗生素;③青霉素给药方法不合理(青霉素为时间依赖型抗生素，一天至少要给药两次);④患者5-18手术在联用青霉素G与氨曲南的基础上又加用了头孢匹胺与依替米星，四联预防手术伤口感染属严重不合理现象，且第二天停用青霉素G与氨曲南，续用头孢匹胺与依替米星属无指征换药。对于无污染性手术Ⅰ类切口建议预防用药应选择针对葡萄球菌有效且在骨关节中浓度较高的药物，如第一代、第二代头孢菌素或林可霉素类。05-18至05-20头孢匹胺、依替米星及青霉素的联用可以看作手术后对伤口感染的预防，该时间段用药存在以下问题:①预防性用药一般≤24 h(长时间预防用药，并不能降低伤口的感染率，反而增加了抗菌药物的不良效应);②预防性用药一般只需使用一种药物，多数不需联合用药(该处联合使用3种药物);③注射用头孢匹胺对革兰阴性及阳性杆菌及铜绿假单胞菌有很强的抗菌活性，而硫酸依替米星注射剂为半合成水溶性抗生素，属氨基糖苷类，为广谱抗生素，两药均不推荐用于围手术期预防用药。两种药物说明书上均未说明其存在配伍禁忌。但文献报道［5～7］两药在临床实际应用时存在配伍禁忌，患者输入头孢匹胺后再接着输入依替米星时，输液管内出现了乳白色絮状沉淀。建议两组液体之间加输其他液体，以冲净输液管内余液，避免发生药物相互作用。④05-19～05-20在联用氨曲南与依替米星的基础上使用青霉素属于无指征重复用药。建议该患者05-19～05-20预防使用第一代、第二代头孢菌素24 h后，每天外科换药即可。

病例3:患者，女，39岁，2009-05-14入院2009-05-24出院。入院诊断为:右肘关节骨化性肌炎;05-20行右肘关节骨化性肌炎切除松解术;实验室检查:门诊X片:右肘关节骨化性肌炎;血常规:凝血酶原时间9.9 s;药物治疗经过:青霉素G皮试(05-19)，青霉素 G注射剂80万 U，im(05-19)，0.9%氯化钠注射液500 ml+夫西地酸钠注射剂 1 500 mg，iv，qd(05-20 ～05-21)，10%葡萄糖注射液500 ml+克林霉素磷酸酯注射剂600 mg，iv，bid(05-20 ～05-24)，0.9% 氯化钠注射液 250 ml+依替米星注射剂 0.15 g，iv，bid(05-21 ～05-24)，0.9%氯化钠注射液1 000 ml+头孢米诺注射剂 4 g，iv，qd(05-22)，0.9% 氯化钠注射液 500 ml+头孢米诺注射剂2 g，iv，qd(05-21～05-24)。

用药分析:骨化性肌炎好发于肘关节及髋关节等部位，目前其确切的发病机制尚不清楚，通常认为外伤、骨折或手术是其主要致病因素。研究表明，暴力所造成的关节及周围软组织损伤，明显影响了外周血液循环，使局部循环发生障碍而致局部肿胀是造成骨化性肌炎的首要条件［8］。患者05-20右肘关节骨化性肌炎切除松解术，手术属清洁手术，手术切口类型为Ⅰ类切口，患者无高危因素，术前无须使用抗菌药物(医师在患者入院后手术前6天，未使用任何抗菌药物，处理正确)。手术后抗菌药物的使用主要是防止伤口感染。该患者用药过程中存在如下问题:①患者05-19青霉素G皮试，当天没有使用任何抗生素，第二天使用夫西地酸钠，存在皮试药与后续药间隔时间过长，且皮试药与后续药不符。②使用药物过多，手术后第一天两联用药，第二天无指征改为三联用药，第三天又更换了三联中的一种，短期内频繁更换抗菌药物，且抗菌药物使用种类较多(总共使用的抗菌药物达到了5种)，增加了药物不良反应发生率，且易引起细菌耐药。③未根据细菌种类及药敏试验结果合理选择抗菌药物，用药级别过高，首先选择了用于难治和抗耐药菌产生的抗菌药物夫西地酸钠和头孢米诺治疗一般感染疾病。头孢米诺为头霉素衍生物，抗菌谱与三代头孢相仿，对G－菌的作用较同类药物为强，尚有较强的抗β-内酰胺酶性能;夫西地酸钠能有效抵抗MRSA感染，常用于治疗严重的金黄色葡萄球菌感染，二者都不推荐用于清洁手术的预防感染使用。文献报道［9，10］，对于清洁手术或仅轻微污染的手术，术后不需要用抗菌药物。建议患者于术前0.5～1 h肌内注射或静脉给药头孢唑啉1 g，术后每6～8 h 0.5～1 g，至手术后24 h止，特殊情况可以延长至48 h。

2 讨论

抗菌药物是临床治疗感染性疾病的主要药物，对有效控制感染，挽救患者生命发挥了积极作用。抗菌药物的不合理使用不仅达不到药物应有的疗效，反而会加快细菌产生耐药性与耐药菌感染流行。产生这种现象的原因一方面是因为疾病自身的复杂多变及其影响因素的繁多，另一方面则是部分医师的药学知识和治疗经验有一定的局限性。药师在药学知识上具有一定的专业之长。为此，一定要结合临床，直接服务患者，采取有针对性的干预措施，对患者进行药学监护，这也是药师实现自我价值的重要体现之一。针对临床不合理用药现象，我院临床药师采取了如下一些针对性干预措施:①利用医院电子病历系统收集不合理用药病例，通过正常渠道向临床科室主任、药剂科主任甚至机关领导反映情况，争取领导支持，加强行政干预;②建立抗菌药物三级使用及处方点评相关制度，依据制度和管理办法杜绝或避免越级使用或用药起点高的现象;③工作在临床一线的临床药师在加强自身学习的同时，通过科室内宣讲的方式对新出现的抗菌药物知识与临床医师一同进行更新，与医师共同讨论制定抗菌药物治疗方案;④临床药师与医院微生物室联系，对全院细菌耐药变化情况进行分析，并把情况反馈给医师，为其选择合适的抗菌药物提供参考;⑤临床药师定期对不合理用药处方实例及治疗方案进行分析和总结，探讨药物应用规律，规范医护人员对药物的安全性、有效性和经济性的认识，并编印药学手册发放全院。药师参与临床，积极开展以合理用药为核心的临床药学工作，是今后医院药学发展的趋势。药师在医院合理用药、杜绝药源性疾病上可以起到积极的作用，随着时代的发展药师下临床必将成为纠正临床不合理用药的重要手段。

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