苯巴比妥口服溶液的制备及质量控制

刘学红，张庆莉，孙晶（1.山东省交通医院药剂科，济南市5001；.兖矿集团有限公司总医院药剂科，济宁市 70000；.山东省药品检验所，济南市 50101）

苯巴比妥口服溶液的制备及质量控制

刘学红1＊，张庆莉2，孙晶3（1.山东省交通医院药剂科，济南市250031；2.兖矿集团有限公司总医院药剂科，济宁市 270000；3.山东省药品检验所，济南市 250101）

目的：制备苯巴比妥口服溶液并建立其质量控制方法。方法：以聚乙二醇400、1，2-丙二醇及单糖浆等为辅料制备苯巴比妥口服溶液；采用化学鉴别法和电位滴定法等进行定性鉴别和定量测定。结果：所制备的苯巴比妥口服溶液性状、鉴别、有关物质、含量测定等各项指标均符合2010年版《中国药典》二部附录口服溶液剂的规定。结论：该制剂的制备工艺合理，所建定性、定量方法简便、准确、可靠。

苯巴比妥口服溶液；制备；定性；定量；质量控制；电位滴定法

黄疸是新生儿期最常见的临床症状，而新生儿胆红素脑病会造成新生儿中枢神经系统不可逆损害，因此早期预防和治疗是降低新生儿黄疸发生率、减轻病情、缩短病程的关键[1，2]。根据临床疗效观察，早期给予肝药酶诱导剂苯巴比妥，能显著降低早产儿黄疸、高胆红素血症的发生率，并能减轻黄疸程度，使黄疸高峰值明显降低，缩短黄疸持续时间，对预防胆红素脑病有积极意义[3]。目前，临床上苯巴比妥常用剂型为片剂，该制剂不适合新生儿服用。本课题拟研制苯巴比妥口服溶液，根据新生儿体重，用体积定量来准确喂服，以更好地满足临床需求。

1 试药与仪器

1.1 试药

苯巴比妥原料药和对照品（江苏南通制药厂，批号分别为：081012、081224，纯度分别为：99%、99.99%）；苯巴比妥口服溶液（山东省交通医院药剂科自制，批号：110105、110106、110107，规格：2g ∶1000mL）；聚乙二醇400（PEG400，天津天成制药有限公司，批号：081203）；1，2-丙二醇（以下简称丙二醇，江苏南京中山集团公司化工厂，批号：090304）；乙腈为色谱纯，水为纯化水。

1.2 仪器

LD50自动电位滴定仪、AX205天平（瑞士梅特勒-托利多仪器（上海）有限公司）。

2 处方与制备

苯巴比妥口服溶液的处方设计中药物规格含量来自于儿科治疗新生儿黄疸的药物用量、新生儿的生理病理状况。

2.1 处方

苯巴比妥2g，PEG400200mL，丙二醇100mL，5%尼泊金溶液8mL，乙醇5mL，单糖浆300mL，水加至1000mL。

2.2 制备工艺

按2010年版《中国药典》（二部）附录[4]的方法制备含蔗糖85%的单糖浆。取苯巴比妥加入至丙二醇中，搅拌至完全溶解，加入PEG400搅匀，边搅边加入尼泊金溶液和乙醇，加单糖浆摇匀，再加纯化水至足量，摇匀，即得。

3 质量控制[4]

3.1 性状

本品为无色至微黄色澄清溶液。

3.2 鉴别

取本品100mL，置于水浴上蒸至糖析出，分3次加入乙醚萃取，用量分别为30、20、10mL。倾取上层乙醚液，合并，水浴上蒸干，残渣照以下方法试验：取残渣约20mg，加硫酸2～5滴与亚硝酸钠约5mg，混合即显橙黄色，随即转为橙红色（芳香环取代基的反应）；另取残渣约50mg，置于试管中，加甲醛溶液1mL，加热煮沸，冷却，沿试管壁缓缓加硫酸0.5mL，使成2个液层，置于水浴中加热，接界面显黄色至棕色（芳香环取代基的反应）；另取残渣适量，显丙二酰脲类的鉴别反应[4]（苯巴比妥母核酰亚胺基团的反应）。

3.3 pH值

取本品溶液适量测定pH值，应为6.0～8.0，3批样品测定结果分别为7.5、7.6、7.6。

3.4 有关物质

取本品，用流动相稀释制成每1mL中约含苯巴比妥1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1mL，置于200mL容量瓶中，用流动相稀释到刻度，摇匀，作为对照溶液。照2010年版《中国药典》（二部）苯巴比妥原料有关物质项下的方法测定[4]，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（1.0%）。3批样品中有关物质测定结果见表1。

表1 3批样品中有关物质测定结果Tab 1 Determination of related substance in 3batches of samples

3.5 其他

符合2010年版《中国药典》（二部）制剂通则“口服溶液剂”项下[4]有关的各项规定。

3.6 含量测定

3.6.1 标准曲线制备。精密称取苯巴比妥对照品2g，置于50mL容量瓶中，加甲醇溶解并定容至刻度，作为浓贮备液。精密量取浓贮备液不同量置于烧杯中，分别加甲醇至40mL，各加3%Na2CO3溶液15mL，摇匀，得苯巴比妥浓度分别为4.0、5.0、6.0、7.0、8.0mg·mL－1溶液，照电位滴定法，用硝酸银溶液（0.1036mol·L－1）滴定，记录硝酸银的体积。以甲醇中苯巴比妥浓度（c）为横坐标，滴定终点时消耗的硝酸银体积（V）为纵坐标，进行线性回归，得回归方程为：V＝1.486c－0.372（r＝0.9993），表明苯巴比妥检测浓度线性范围为4.0～8.0mg·mL－1。

3.6.2 精密度试验。精密量取浓贮备液5.0mL，按“3.6.1”项下方法操作，重复测定5次，结果RSD＝2.96%。

3.6.3 回收率试验。精密称取苯巴比妥对照品0.05、0.10、0.20g各2份，分别加辅料溶液和甲醇各20mL，按“3.6.1”项下方法操作，测定苯巴比妥含量，计算回收率，结果见表2。

3.6.4 样品含量测定。精密量取样品溶液50mL，于滴定前加新鲜制备的3%Na2CO3溶液15mL，摇匀，照电位滴定法，用硝酸银溶液滴定，记录消耗硝酸银溶液的体积。结果3批样品含量均在标示量的93.0%～107.0%范围内，符合要求，具体数据见表3。

表3 样品含量测定结果Tab 3 Results of content determination of samples

4 讨论

苯巴比妥用于新生儿高胆红素血症治疗时，每日用量为5mg·kg－1，分3次口服，笔者研制的苯巴比妥口服溶液主成分含量为2mg·mL－1，每次2～4mL，易于患儿服用[5]。

丙二醇和PEG400均为半极性溶剂，二者与水均能互溶，制备成复合溶剂，可减小介电常数，增加苯巴比妥在水中的溶解，延缓苯巴比妥的水解，增加其溶液的稳定性。笔者在前期优化筛选丙二醇与PEG400与水形成混合溶媒的配比时发现，当处方中丙二醇与PEG400以1∶1混合时，出现云团状物质，不符合口服溶液剂的标准；当二者以1∶2或2∶1混合时，苯巴比妥能完全溶解，形成澄明溶液。但丙二醇用量越大，成本及副作用随之增大，故选择其配比为1∶2，用量之和占总处方量的30%。

苯巴比妥易水解，生成氨气和二氧化碳，中间产物为尿素。为了增加苯巴比妥口服溶液的稳定性，笔者曾在处方中加入适量尿素作稳定剂，抑制苯巴比妥水解。经笔者进行室温留样考察结果表明，苯巴比妥的稳定性没有明显增加，且样品溶液出现混浊现象，因此，最佳处方中未加尿素。在处方中加入单糖浆，可掩盖苯巴比妥的苦味，小儿易于接受。加入尼泊金和乙醇作防腐剂，可防止其在贮存过程中霉败变质。

本制剂的含量测定采用电位滴定法，未采用高效液相色谱法，是因为后法虽然灵敏度高，定性、定量准确，但考虑试验过程中使用有机溶剂，污染环境，而且试验时间长，对仪器设备要求高。而电位滴定法专属性强，滴定终点明确，操作简便、快捷，适合医院制剂的质量控制。经验证，所建立的电位滴定方法准确性、线性均良好。

综上所述，该制剂的制备工艺合理，所建定性、定量方法简便、准确、可靠。

[1] 涂燕青，虞靖虹，江月明，等.早期干预对新生儿黄疸的预防作用[J].广东医学院学报，2004，22（1）：30.

[2] 朱国平，苏 耘.新生儿黄疸的预防与治疗的时机选择[J].新医学，1995，26（9）：468.

[3] 王 王旬，杜丽君，米本勇，等.早期肝酶诱导剂对早产儿黄疸的影响[J].当代医学，2008，14（14）：141.

[4] 国家药典委员会编.中华人民共和国药典（二部）[S].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2010：432、附录ⅦA、附录ⅪⅩC.

[5] 宋 玲，张 明.三黄汤、茵栀黄联合西药治疗新生儿黄疸168例临床观察[J].中国优生与遗传杂志，2010，18（10）：75.

Preparation and Quality Control of Phenobarbital Oral Solution

LIU Xue-hong（Dept.of Pharmacy，Shandong Jiaotong Hospital，Ji’nan 250031，China）
ZHANG Qing-li（Dept.of Pharmacy，General Hospital of Yankuang Group Co.，Ltd.，Jining 270000，China）SUN Jing（Shandong Institute for Drug Control，Ji’nan 250101，China）

OBJECTIVE：To prepare Phenobarbital oral solution and establish quality control method of it.METHODS：Phenobarbital oral solution was prepared using PEG400，1，2-propylene glycol and simple syrup.Chemical identification and potentiometric titration were used for qualitative identification and quantitative determination.RESULTS：The prepared Phenobarbital oral solution met the requirements of Chinese Pharmacopeia（2010edition）on the aspects of character，identification，related substances，determination，and other indicators.CONCLUSION：The preparation technique of Phenobarbital oral solution is reasonable.The established methods of identification and determination are convenient，accurate and reliable.

Phenobarbital oral solution；Preparation；Qualitative；Quantification；Quality control；Potentiometric titration

R943；R971+.3

A

1001-0408（2011）33-3121-02

＊副主任药师，硕士。研究方向：临床药学。电话：0531-85953277-6458。E-mail：zjslxh@yahoo.com.cn

2011-03-07

2011-05-18）