盐敏感性高血压患者胰岛素抵抗性及其与炎症因子的关系

高 峰，刘 哲，周 静，万招飞，高智耀，白怀生，刘兆英

(延安大学附属医院心血管内科一病区，陕西 延安 716000)

盐敏感性高血压患者胰岛素抵抗性及其与炎症因子的关系

高 峰，刘 哲，周 静，万招飞，高智耀，白怀生，刘兆英

(延安大学附属医院心血管内科一病区，陕西 延安 716000)

目的探讨盐敏感性高血压患者胰岛素抵抗状况及其与炎症因子的关系。方法对190例高血压患者采用急性盐水负荷试验，确定盐敏感性高血压125例，非盐敏感性高血压65例，分别进行糖耐量试验及胰岛素同步释放试验，对炎症因子指标HsCRP，IL-6进行检测。结果与盐不敏感性高血压患者相比，盐敏感性高血压患者空腹血糖水平与血胰岛素水平显著增高，胰岛素敏感指数降低；高糖负荷后血糖水平与血胰岛素水平显著增高，胰岛素敏感指数显著降低；盐敏感性高血压患者炎症因子HsCRP，IL-6水平较非盐敏感性高血压患者明显升高，差异有统计学意义。结论盐敏感性高血压患者存在更严重的胰岛素抵抗，且其非特异性炎症因子水平高于盐不敏感者。

高血压；盐敏感性；胰岛素抵抗；炎症因子

以往有研究证明，盐敏感性高血压患者有胰岛素抗性(insulin resistance IR)增加的表现[1]，新近研究报道，胰岛素抵抗人群多有炎症因子的升高，其参与胰岛素抵抗的发生发展。本文旨在探讨盐敏感性高血压患者胰岛素抵抗状况及其与炎症因子的关系，以期为盐敏感性高血压的预防及治疗提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象

入选190例2010-03～2011-03到延安大学附属医院高血压门诊就诊，确诊为高血压的患者，其中男104例，女86例，平均年龄(50.5±10.2)岁(25～70岁)。除外检查和服药依从性差以及糖尿病、继发性高血压和其他严重的心、肝和肾等疾病患者。所有入检对象于受试前1周停服降压药物。

1.2 研究方法

对所有入选高血压患者进行盐敏感性判断，分为盐敏感组与盐不敏感组，分别进行糖耐量试验及胰岛素同步释放试验，对炎症因子指标HsCRP，IL-6进行检测，将相关结果进行对比分析。

1.3 血压测量

血压测量值以高血压门诊的专科医师(均为主治医师以上职称医师)进行血压测量值为准，血压测量方法：采用Korotkoff法，患者测量血压前休息10 min，然后测量血压3次，每次间隔30 s，取3次血压测量的平均值作为患者基础血压，平均动脉压(MAP)=舒张压+1/3脉压。

1.4 盐敏感性判断标准

目前国内外众多研究对于盐敏感性的判断多采用急性盐负荷试验与慢性盐负荷试验两种方法[2]，本研究采用急性盐负荷试验(静脉滴注155 mmol/L氯化钠2000 ml)。若盐负荷后2h末血压较负荷前升高的幅度与口服速尿后2h末血压较服前下降的幅度之和大于1.33 kPa(10 mmHg)判为盐敏感(SS)者，否则为盐不敏感(NSS)者。

1.5 实验室指标

口服75 g无水葡萄糖，由我院检验科分别测定空腹及糖负荷后1h血浆葡萄糖及胰岛素。空腹胰岛素水平升高的标准为空腹胰岛素测量值高于试剂盒标定的正常值上限。胰岛素敏感指数=血糖与胰岛素乘积的倒数。空腹肘静脉采血，采用ELISA法测定炎症因子HsCRP，IL-6。

1.6 统计学处理

2 结果

2.1两组高血压患者血糖与血胰岛素水平比较

由表1可见，两组在年龄、体重指数、平均动脉压等方面无明显差异，在空腹血糖方面有统计学差异，盐敏感性高血压患者空腹血糖水平比非盐敏感性高血压患者显著增高。

表1 不同高血压患者一般情况的比较

SS与NSS相比：*P>0.05，**P>0.01

2.2两组高血压患者口服糖负荷前后血糖及血胰岛素变化

由表2可见，与盐不敏感性高血压患者相比，盐敏感性高血压患者空腹血胰岛素水平显著增高，胰岛素敏感指数降低；高糖负荷1 h后血胰岛素水平显著增高，胰岛素敏感指数显著降低，提示盐敏感性高血压患者存在糖耐量下降和胰岛素抗性增加。

表2 不同高血压患者口服糖负荷前后血胰岛素水平变化

SS与NSS相比：*P<0.05，**P<0.01

2.3两组高血压患者炎症因子HsCRP，IL-6水平比较

由表3可见，盐敏感性高血压患者炎症因子HsCRP，IL-6水平较非盐敏感性高血压患者明显升高，差异有统计学意义。研究结果表明盐敏感性高血压胰岛素抵抗患者存在比盐不敏感高血压患者更高的非特异性炎症水平。

表3 不同高血压患者炎症因子HsCRP，IL-6水平比较

SS与NSS相比：*P<0.05，**P<0.01[l1]

3 讨论

高血压病(EH)是一种遗传与环境因子相互作用所致的疾患，盐是重要的环境因子之一，其发病机制复杂。多种研究证明，盐敏感性高血压多同时伴随有胰岛素抵抗表现。Reaven[3]研究发现盐敏感性大鼠与正常大鼠相比存在明显的高胰岛素血症和高甘油三脂血症，存在胰岛素抵抗现象。以胰岛素钳夹试验研究墨西哥裔美国人高血压患者发现高血压基因AGTNOS3、NPPA、ADRB2、ADD1和SCNN1A等也是胰岛素抵抗的基因标志[4]。胰岛素抵抗及其代偿性高胰岛素血症可能通过以下机制导致或加重高血压：①增加肾小管重吸收；②影响离子跨膜转运，使细胞内Na+，Ca2+浓度升高，提高小动脉血管平滑肌对血管加压物质的反应；③影响SAS系统、RAAS系统及激肽-缓激肽系统调节血压；④刺激主动脉内皮细胞合成和分泌内皮素；⑤直接或间接通过类胰岛素样生长因子刺激血管平滑肌细胞增殖，动脉血管壁增厚；⑥影响细胞电解质平衡导致细胞内钙离子浓度升高，血管收缩周围血管阻力增加而引起血压增高。本研究结果显示，与盐不敏感性高血压患者相比，盐敏感性高血压患者空腹血糖水平增高，高糖负荷后胰岛素释放明显增加，糖耐量降低。这与国内刘文辉等人[5]的研究结果是一致的，提示盐敏感性高血压患者存在更严重的胰岛素抵抗。高盐摄入通过改变胰岛素代谢途径所必须的调节酶的活性诱发胰岛素抵抗。

目前，国内外大量研究显示，炎症与胰岛素抵抗关系密切，并在胰岛素抵抗相关疾病的发生发展中起重要作用[6]。Johna等研究证实，单纯高血压患者体内存在非特异性炎症反应，CRP、IL-6、TNF-a等炎症因子在有胰岛素抵抗或慢性高血糖时分泌明显增加[7，8]。Vonqpatanasin[9]等研究认为CRP可通过下调血管紧张素Ⅱ型受体，从而导致NO缺乏，参与高血压患者胰岛素抵抗的发生。同样，非特异性炎症可导致胰岛素抵抗，几条主要机制途径为：①IKK/NF-κB通路：IKK通过对炎症启动、调节的关键核因子NF-κB的抑制物的激活[10]，从而在胰岛素抵抗中起重要作用。②C-Jun氨基末端激酶(JNK)通路：炎性因子可激活JNK，负向调节胰岛素信号的转导及诱导胰岛β细胞凋亡[11]。③细胞因子信号转导抑制因子(SOCS)通路：新近研究发现，IL-6、TNF-a等炎症因子可通过SOCS-3途径间接抑制胰岛素依赖的葡萄糖转运，从而导致胰岛素抵抗[12，13]。④蛋白激酶C(PKC)信号通路：PKC抑制IRS-1酪氨酸磷酸化[14]，此外，还可通过下调胰岛素受体数目，激活IKK或JNK等途径以及其他机制等从而促进胰岛素抵抗的发生。⑤NO信号通路：NO通过影响胰岛素信号系统转导途径中的重要信号分子，介导炎症因子、脂质及高糖所致的胰岛β细胞功能障碍等，在胰岛素抵抗中起重要作用[15]。有研究发现，应用大剂量水杨酸盐类对胰岛素抵抗的动物模型进行抗炎治疗后，其高血糖、高脂血症、高胰岛素血症等较治疗前明显改善，胰岛素抵抗减轻。由此可知，非特异性炎症因子通过单独或协同作用诱导高血压胰岛素抵抗的发生，胰岛素抵抗又可加重非特异性炎症水平，二者相互促进，形成恶性循环。

本研究结果显示，盐敏感性高血压患者胰岛素抵抗性增加，非特异性炎症水平(hsCRP、IL-6)高于盐不敏感性高血压患者。表明盐敏感性高血压胰岛素抵抗患者存在比盐不敏感高血压患者更高的非特异性炎症水平。将干预炎症过程作为一个治疗的靶点，可能有助于改善患者胰岛素抵抗及促进血压控制，其为盐敏感性高血压的预防及治疗提供了新的思路，但样本量较小，所得结论还有待于进一步验证。

[1]刘文辉，刘治全，侯嵘，等. 慢性盐负荷对血压正常盐敏感性个体胰岛素抗性的影响[J] . 高血压杂志，1998，6( 2) : 111-113.

[2]侯嵘，刘治全，杨鼎颐，等.急性盐水负荷与慢性盐负荷的对照研究[J]. 高血压杂志，1997，5( 1) : 22-24.

[3]Hwang IS，Ho H， Hoffman BB, et al.Fructose-induced insulin resistance and hypertension in rats[J]. Hypertens 1987 10:512-516.

[4]Guo X, Cheng S,Taylor KD, et al.Hypertension genes are genetic markers for insulinsensitivity and resistance[ J]. Hypertension,2005, 45:799-803.

[5]刘文辉，刘治权，刘杰，等．盐敏感性高血压患者胰岛素抗性的表现 [J]．西安医科大学学报，2000，21(3)：217-219.

[6]Duncan BB,Schmidt MI.Chronic activation of the innate immune system may underlie the metabolic syndrome[J]. Sao Paulo Med J，2001，119(3)：122-127.

[7]Colwell MD.Inflammation and diabetic vascular complications[J].Diabetes Care，1999，22(12)：1927-1928.

[8]Nisho Y. Kashiwagi A.Molecular mechanisms of endothelial dysfuntion in diabetes mellitus[J].Japanese Journal of Clinical Medeine Nippon Rinsno，2001，59(12)：2451-2459.

[9]Vonqpatanasin W，Thomas GD，Schwartz R，et a1.C-reactive protein causes downregulation of vascular angiotensin subtype- receptors and systolic hypertension in mice[J]. Circulation. 2007.115(8)：1020-1028.

[10]姚明，向红丁．脂联素和胰岛素抵抗、2 型糖尿病研究进展[J]．国外医学：内分泌学分册，2004，24(3):178-180.

[11]Okada T, Kawano Y, Sakakibara T, et al. Essential role of phosphatidylinositol 3-kinase in insulin-induced glucose transport and antilipolysis in rat adipocytes. Studies with a selective inhibitor wortmannin [J]. J Biol Chem，1994，269(5):3568-3573.

[12]Senn JJ,Klover PJ, Nowak IA,et al.Suppressor of cytokine signaling-3(SOCS-3),A potential mediator of interleukin-6 dependent insulin resistance in hepatocytes[J].J Biol Chem,2003,178(16):13740-13746.

[13]Emanuelli B，Peraldi P，Filloux C,et al. SOCS-3 inhibits insulin signaling and is up-regulated in response to tumor necrosis factor alpha in the adipose tissue of obese mice[J].J Biol Chem，2001，276(51)：47944-47949.

[14]Yu C , Chen Y, Cline GW. Mechanism by which fatty acids inhibit insulin activation of insulin receptor substrate - 1 ( IRS-1)- associated phosphatidylinositol 3-kinase activity in muscle[J] . J Biol Chem , 2002 , 277(52): 50230 - 50236.

[15]Hotamisligil GS. Role of endoplasmic reticulum stress and c-Jun NH2-terminal kinase pathways in inflammation and origin of obesity and diabetes[J]. Diabetes,2005, (54Suppl 2): S73-S78.

Therelationshipbetweeninsulinresistanceandinflammatoryfactorsinsaltsensitivehypertensionpatients

GAOFeng,LIUZhe,ZHOUJing,WANZhao-fei,GAOZhi-yao,BAIHuai-sheng,LIUZhao-ying

(Department of Cardiology,Yan'an university affiliated Hospital , Yan'an 716000, China)

ObjectiveTo explore the relationship between insulin resistance and inflammatory factors in salt sensitive high blood pressure patients.Method190 cases of patients, salt sensitivity high blood pressure in 125 cases, the salt sensitivity high blood pressure in 65 cases, performed glucose tolerance test, insulin release test, and inflammation, synchronous factor, IL-6 HsCRP inspection.ResultsSalt sensitivity patients with high blood pressure had raised fasting blood sugar level, decreased insulin sensitivity index, significantly high sugar level after blood glucose load, and significantly lower insulin sensitivity index.ConclusionSalt sensitivity of hypertension patients have more severe insulin resistance, and their nonspecific inflammation factors level is higher than the salt insensitive patients.

insulin resistance; inflammatory factors; salt sensitive high blood pressure

R544.1

A

1672-2639(2011)04-0012-03

2011-07-10；责任编辑赵菊梅]