进展期胃癌术后早期腹腔灌注化疗对患者生存期和复发率影响的Meta分析

张元莉，王 权，王 灿，何曦冉，王世言，关泉林

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，且不同地区间的发病率有很大差异。全国平均年死亡率约为16/10万 (男性21/10万，女性10/10万)［1］，在甘肃、宁夏、青海、东北等北方地区死亡率更高。进展期胃癌 (advanced gastric carcinoma，AGC)的术后5年生存率低，预后差。其治疗手段主要是外科手术切除加区域淋巴结清扫，但术后常发生肿瘤复发和转移。腹膜转移被证实是影响AGC预后最重要的因素［2］，即使施行根治性手术，也约有近半数的患者5年内死于肿瘤的腹膜转移。多数学者认为腹腔化疗预防胃癌腹膜转移最有前途。

目前，临床上已进行了多个有关腹腔化疗的随机对照试验(RCT)，但腹腔化疗能否真正给患者带来益处仍备受争议。本研究收集所有关于AGC术后早期腹腔灌注化疗的RCT，采用Cochrane系统评价方法，客观评价术后早期腹腔灌注化疗对AGC患者生存期和复发率的影响，以期为外科医生在临床实践中提供真实可靠的依据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 研究设计 RCT，无论是否采用盲法。

1.1.2 研究对象 纳入标准:(1)18岁以上且经病理/细胞学检查证实的AGC患者，均行胃癌根治切除，术中无肉眼可见肝脏、腹腔转移，性别、种族、国籍、语言等均不限;(2)之前未接受化疗;(3)治疗前无化疗禁忌证，无心、肺、肝肾功能损害。排除标准: (1)术中原发癌灶无法切除; (2)肝或肺等脏器有转移伴有严重内科疾病及感染，未进行亚组分析;(3)胃癌为其他肿瘤转移病灶。

1.1.3 干预措施 术后腹腔化疗方案与术后静脉化疗方案，对照组有无安慰剂均可纳入。

1.1.4 观察指标 生存率、复发率、腹腔内复发、残胃复发癌、肝转移、腹腔积液、恶心呕吐、骨髓抑制及肝肾功能损害等。

1.2 检索策略 计算机检索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库，检索时间从各数据库建库至2010－08－14。检索词包括 Gc、gastric cancer、stomach cancer、gastric carcinoma、peritoneal lavage、IHCP、intraperitoneal chemotherapy、胃癌、腹腔灌洗及腹腔化疗等。RCT检索策略遵循Cochrane系统评价手册5.0.2，其他检索采用主题词与自由词相结合的方式，并根据具体数据库调整，所有检索策略通过多次预检索后确定。另外，补充检索了中国随机对照试验数据库，并用Google Scholar、Medical martix等搜索引擎在互联网上查找相关的文献，追查已纳入文献的参考文献，与本领域的专家、通讯作者等联系，以获取以上检索未发现的相关信息。

1.3 资料提取 由2位研究者交叉核对纳入研究的结果，对有分歧而难以确定其是否纳入的研究通过讨论或由第3位研究者决定是否纳入。缺乏的资料通过电话或信件与作者联系予以补充。提取数据主要内容包括:(1)一般资料:题目、作者姓名、发表日期和文献来源;(2)研究特征:研究对象的一般情况、各组患者的基线可比性及干预措施;(3)结局指标。如遇分歧通过讨论或根据第3位研究人员的意见协商解决。如试验报告不详或资料缺乏，通过信件与作者进行联系获取。

1.4 文献质量评价 按照Cochrane 5.0.2手册推荐的随机对照试验的质量评价标准进行。评价指标包括:随机序列的产生(sequence generation)、分配隐藏 (allocated concealment)、盲法 (blinding)、数据缺失 (incomplete outcome data)、选择性报道结果 (selective out－come reporting)及其他可能的偏倚(other potential threats)。每个指标按照发生偏倚由低到高的可能性，分为A(low risk of bias)、B(moderate risk of bias)、C(high risk of bias)3级。质量评价由2位研究者独立进行并交叉核对，如遇分歧通过讨论或请第3位研究者协助解决。

1.5 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0统计软件进行Meta分析。计数资料采用比值比 (OR)为疗效分析统计量，计量资料采用均数差 (MD)，各效应量均以95%CI表示。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验，若P＞0.1，采用固定效应模型进行分析;若P＜0.1，说明存在统计学异质性，分析异质性来源，确定是否能采用随机效应模型。如果研究间存在明显的临床异质性，只对其进行描述性分析。必要时采用敏感性分析检验结果的稳定性。

2 结果

2.1 纳入研究的一般特征 按照检索策略和资料收集方法，共查到相关文献2 375篇，利用EndNoteX2软件去除重复文献732篇，通过阅读题名和摘要后排除受试对象和干预措施与本研究纳入标准不符的文献1 590篇，初筛后符合标准的53篇文献进一步阅读全文，按纳入标准及数据完整性进行筛选，共纳入 9 个 RCT［3－11］，共 1 171 例患者。

9篇RCT中，1篇［4］研究了术后腹腔化疗的近期疗效，5篇［3，6－8，10］研究了术后腹腔化疗的 1 年生存率，4 篇［3，6，9－10］研究了术后腹腔化疗的2年生存率，7篇［3－5，7－10］研究了术后腹腔化疗的3年生存率，2篇［7，11］研究了术后腹腔化疗的5年生存率，2 篇［6，11］研究了术后腹腔化疗的 1 年复发率，2 篇［6，11］研究了术后腹腔化疗的2年复发率，2篇［3，11］研究了术后腹腔化疗的3年复发率，3篇［7－9］研究了术后腹腔化疗的腹腔内复发情况，1篇［7］研究了术后腹腔化疗的残胃复发癌情况，1篇［7］研究了术后腹腔化疗的腹腔积液情况，6 篇［4，7－11］研究了术后腹腔化疗的恶心呕吐情况，6篇［4，7－11］研究了术后腹腔化疗的骨髓抑制情况，2篇［7，9］研究了术后腹腔化疗的血小板计数降低情况，2篇［7，9］研究了术后腹腔化疗的肝功能损害，2篇［7，9］研究了术后腹腔化疗的肾功能损害 (见表1)。

2.2 纳入研究的质量评价 纳入的研究均提及随机分组，均未描述具体随机方法。由于外科手术的特殊性，无法实施盲法，故未纳入本研究质量评价中。纳入研究均未描述是否采用分配隐藏。所有的研究无不完全的数据报告和选择报告。是否存在其他偏倚均不清楚。9个研究的质量评级均为B级 (见图1)。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 生存率 5 个研究［3，6－8，10］报道了 1 年生存率，共有817例患者，其中腹腔化疗组418例，静脉化疗组399例。Meta分析结果显示，两组的1年生存率间差异有统计学意义［OR=2.43，95%CI(1.68，3.51)，P ＜0.00001］。

4 个研究［3，6，9－10］报道了 2 年生存率，共有 433 例患者，其中腹腔化疗组212例，静脉化疗组221例。Meta分析结果显示，两组的2年生存率间差异有统计学意义〔OR=2.80，95%CI(1.79，4.40)，P ＜0.00001〕。

7 个研究［3－5，7－10］报道了 3 年生存率，共有 1 025 例患者，其中腹腔化疗组514例，静脉化疗组511例。由于各研究间存在统计学异质性 (P=0.001)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，两组的3年生存率间差异有统计学意义〔OR=2.04，95%CI(1.18，3.53)，P=0.01〕。

2个研究［7，11］报道了5年生存率，共有444例，其中腹腔化疗组236例，静脉化疗组208例。Meta分析结果显示，两组的5年生存率间差异有统计学意义〔OR=1.92，95%CI(1.27，2.90)，P=0.002，见表2〕。

表1 纳入研究的一般资料Table 1 General information of the included studies

表2 生存率的Meta分析结果Table 2 Meta－analysis of survival rate

图1 纳入文献偏倚发生百分比Figure 1 Risk of bias graph

2.3.2 复发率 2篇研究［6，11］报道了1年复发率，共有143例患者，其中腹腔化疗组72例，静脉化疗组71例。Meta分析结果显示，两组的1年复发率间差异无统计学意义〔OR=0.41，95%CI(0.13，1.23)，P=0.11〕。

2篇研究［6，11］报道了2年复发率，共有143例患者，其中腹腔化疗组72例，静脉化疗组71例。Meta分析结果显示，两组的2年复发率间差异有统计学意义〔OR=0.39，95%CI(0.18，0.87)，P=0.02〕。

2篇研究［3，11］报道了3年复发率，共有182例患者，其中腹腔化疗组90例，静脉化疗组92例。Meta分析结果显示，两组的3年复发率间差异有统计学意义〔OR=0.40，95%CI(0.22，0.75)，P=0.004〕。

3篇研究［7－9］报道了腹腔内复发，共有528例患者，其中腹腔化疗组279例，静脉化疗组249例。由于各研究间存在统计学异质性 (P=0.05)，故采用随机效应模型，Meta分析结果显示，两组在腹腔内复发方面差异有统计学意义〔OR=0.27，95%CI(0.11，0.66)，P=0.004〕。

1篇研究［7］报道了残胃复发癌，Meta分析结果显示两组在残胃复发癌方面差异无统计学意义 (见表3)。

2.3.3 其他指标 6篇研究［4，7－11］报道了恶心呕吐，其结果显示，两组在恶心呕吐方面差异有统计学意义〔P=0.0005，OR=0.06，95%CI(0.01，0.29)〕;6 篇研究［4，7－11］报道了骨髓抑制，其结果显示两组在骨髓抑制方面差异有统计学意义〔P=0.003，OR=0.08，95%CI(0.02，0.43)〕;2 篇研究［7，9］报道了血小板计数降低，其结果显示两组在血小板计数降低方面差异无统计学意义〔P=0.30，OR=0.12，95%CI(0.00，6.85)〕;2篇研究［7，9］报道了肝功能损害和肾功能损害，Mete分析结果显示两组在肝功能损害方面差异有统计学意义〔P=0.006，OR=0.56，95%CI(0.37，0.85)〕;在肾功能损害方面差异有统计学意义〔P=0.0007，OR=0.48，95%CI(0.31，0.73)〕;1篇研究［4］报道了近期疗效，结果显示两组在心率改善方面差异有统计学意义;1篇研究［7］报道了腹腔积液情况，结果显示两组在腹腔积液改善方面差异无统计学意义(见表4)。

3 讨论

胃癌腹腔化疗最早在1971年应用，主要是针对容易发生癌细胞腹腔播散的T3、T4期胃癌患者，旨在杀灭腹腔内脱落的游离癌细胞。其作用机制在于:腹腔化疗的目的是在肿瘤部位提高药物浓度，使肿瘤组织直接浸泡在药液中，在药物被吸收之前，则可透过细胞的脂质膜壁障而被动弥散渗入瘤细胞，增强对肿瘤细胞的杀伤能力。腹腔内残留癌细胞及微小转移灶造成的术后腹腔内复发显然不可能通过手术来预防及根治，而腹腔化疗则可能达到这一目的。因此，术后早期腹腔灌注化疗是防治术后腹腔内转移复发的有效方法。本研究各纳入研究间病例纳入排除标准相似，同时各研究均对治疗前年龄、性别、治疗情况等因素进行了基线一致性分析，胃癌术后早期腹腔灌注化疗和全身静脉化疗方案具有可比性。

表3 复发率的Meta分析结果Table 3 Meta－analysis of relapse rate

表4 其他指标的Meta分析结果Table 4 Meta－analysis of other indicators

然而，本研究纳入的9篇文献方法学质量不高，无一篇文献正确描述了具体的随机方法和正确实施分配隐藏。但由于外科手术干预的特殊性，往往难以采用随机方案的隐藏和盲法，故虽然纳入的RCT具有发生偏倚的高度可能性，但对于AGC术后早期腹腔灌注化疗的临床研究而言，仍可认为是较高质量的RCT。

本研究结果显示，与单纯全身静脉化疗相比，AGC术后早期腹腔灌注化疗可以提高患者生存率，降低患者术后复发率，同时亦可以降低患者恶心呕吐的发生率，减轻患者的骨髓抑制和肝肾功能损害，减轻了化疗的毒副作用。

本系统评价纳入的研究存在以下局限性，可能会影响结果的论证强度，导致偏倚的可能性大:(1)大多数研究均未提及样本量估算的依据，很多研究样本量都较小，这将导致检验效能低;(2)部分纳入的研究在腹腔化疗的时间及持续时限上模糊不清，这对最终的测量指标将会产生一定的影响;(3)由于外科手术的特殊性，本系统评价纳入研究中无一项描述是否实施了隐蔽分组，而不实施或不充分实施隐蔽分组可能会夸大疗效;(4)纳入研究对部分结果采用不同的统计量，致使有些试验不能合并，无法得出统一结论。但总体而言，本系统评价纳入研究质量尚可，对结果有一定的论证强度，但仍需大样本多中心RCT进一步证实其临床疗效。

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