浅谈药品质量的风险管理

张文云 张欣 （天津百特医疗用品有限公司 天津300402）

0 引言

历经5年修订、两次公开征求意见并为业界翘首以待的《药品生产质量管理规范》（以下简称药品GMP）于2011年3月1日起正式实施。相对于1998年修订的药品GMP，篇幅大量增加，充分体现了药品GMP与时俱进，适应国际的发展趋势。在新版GMP中，适时引入了质量风险管理新理念，明确要求企业要建立该管理制度。

风险管理的目的：风险管理是为了评估、控制、沟通和审核产品及制造过程中存在的风险。通常需要识别危害，包括潜在的不良影响，根据其危害的可能性和严重性，决定采取适当、有效的措施来减轻或控制风险。

风险管理的两个基本原理：①风险管理过程应基于科学知识并结合对病人及环境的保护；②风险管理行动措施的级别及过程文件应与风险的级别相对应。

1 风险管理的阶段

风险管理是一个系统工程，该过程包括并贯穿整个产品生命周期的各个阶段。

1.1 新产品的设计和研发

在设计和研发过程中（质量管理要素：设计、研发和生命周期管理），应实施风险管理，以确保我们的产品设计和研发能够符合相关法规，是安全、有效的。

风险管理过程应包括：风险评估、风险评审、记录档案的建立和风险可接受标准的制定。药品生产的变更管理也应包括风险评估和评估变更的影响。当风险被辨识后，风险控制措施应加以实施以降低和控制风险。

定期风险评审应包括对风险管理过程的输出/结果的评审或监督，应考虑（适用的）新的知识、标准和与风险相关的经验。如适用，风险评估应根据新的信息和/或数据进行更新。综合残留风险必须是可接受的。可接受的风险级别基于很多需考虑的因素且应逐项加以识别判定，使用以往建立的风险标准作为指导来判定某些类型的伤害，但风险不能被完全消除。

1.2 生产工艺过程和测试控制

在整个生产过程中，风险管理过程应实施以确保超标结果、产品变更、过程变更或控制变更的风险被辨识理解，保证产品放行的安全性、有效性。

本阶段同样需要定期风险评审，其要求同设计研发阶段。

1.3 监督和改进（生产后）

在整个生产完成后还应进行质量和风险评审，产品控制的结果应包括对存在问题或不良事件产品的风险管理评估。

如需要针对产品或工艺进行变更，应针对使用产品的病人、最终用户、环境和/或财产进行全面的风险评估，同时必须要保留所有文件记录。

在产品风险管理文件中应明确必须包含所收集的投诉处理情况、不良事件、与产品相关的新技术及实际数据等相关问题和信息。

在监督和改进阶段应定期回顾从顾客及病人处获得的信息、数据，以确定是否对产品安全有影响。如有必要可重新进行风险评估，测定风险范围和已被辨识的风险影响。必要时，风险评估应根据新的信息和/或数据进行更新。

FMEA失败模式分析是风险管理的常用工具。它是在设计或流程实施前对预期潜在失败的一种有条理的分析。失败的各个方面被分析，确认最有效的改正措施。FMEA项目根据知识、经验及历史数据，对不同的潜在失败定义风险值。其重点是使失败的可能性或影响最小化。FMEA的原则不因为使用FMEA的形式而改变，改变的只是其侧重点。有两个比较常用的FMEA的实际应用，即系统失败模式分析和流程失败模式分析。

2 风险管理的流程

风险评估管理应基于科学知识以确保受益大于风险，以保护病人和最终用户为目的。评估标准和质量风险管理过程文件应与风险的级别相当且与发展的阶段相适应。一个完善的过程应综合考虑与特定的风险级别相对应的所有因素。

2.1 启动

启动质量风险管理应包括以下内容：此次风险管理的项目负责人、评估小组成员、产品描述及范围、背景信息和/或数据、可接受风险标准等信息。

2.2 风险评估

一般来说风险评估包括危险和危害的辨识和分析，以及相应的风险评估。在风险评估过程中，通常要回答以下3个基本问题：可能发生的错误是什么？发生错误的可能性是什么？结果是什么（严重性级别）？

同时，以下因素应作为质量风险管理的一部分予以评估：药物产品；产品的使用和误用；生产过程；类似产品类型的信息；产品实际或潜在的收益。

2.3 风险辨识（潜在失败模式）

风险辨识是对识别与风险相关的危险或潜在危害信息的系统应用。该信息可包括历史数据、理论分析、技术风险、技术专家建议和相关方（包括客户或其代理人）的关注点。风险辨识解答了“可能发生的错误是什么？”的问题，包括辨识可能的结果。它为进一步质量风险的评估打下基础。

风险辨识可通过FMEA潜在失败模式对明确的功能、组分或操作相关的缺陷、条件及特性进行辨识，它还包括病人使用过程中可能会出现在临床应用、病人的症状及生产后续操作过程中的所有潜在的风险。

2.4 风险分析

风险分析是对已辨识的危险的计算。它是结合危害严重性、发生频率和可发现性进行定性或定量的过程。建议使用过程流程图、功能图及鱼骨图进行根源分析。对于每种失败模式，列出所有可能导致这种失败的机制及原因。对于风险应进行分级管理（见表1～表3）：

表1 按风险严重性分类

表2 按风险发生频率分类

2.5 风险控制

风险控制的目的是为降低风险至可接受水平。用于风险控制的行动措施应与风险的重要性成正比。考虑风险控制的问题应包括：风险是否在可接受水平之上？何种行动措施可以降低或消除风险？所采取的行动措施是否在收益、风险和资源间做到适当平衡？作为已辨识风险控制的结果是否会带来新的风险介入？

表3 按可发现性分类

2.6 风险降低

风险降低是指当风险超过规定（可接受）标准时减轻或避免风险所采取的行动。风险降低可包括降低危害严重性和可能性的措施，或提高可发现性。如需要，这些措施应列入合适的计划中（如临床、非临床、全球法规和/或药物发展计划）。

风险降低测量的实施可能引入新的风险或增加其他已存在风险的重要性。因而，需要再次进行风险评估以辨识和评价实施风险降低过程中其他任何可能的风险变化。

在这些行动措施完成后，对于目标失败模式的严重性、发生率和可发现性重新评估，或适当采取进一步的纠正行动。

推荐降低风险措施包括：①降低严重性，改变设计或应用/使用；②减少发生率，改变过程及/或产品设计；③提高可发现性，提高监控只作为临时监督，重点应放在预防方面。

2.7 风险接受

风险接受是评估残余风险的行动。风险的可接受水平是依据许多考虑因素和具体案例情况来决定的，可使用先前确定的可接受风险水平作为指导。它适用于那些无法被完全消除的危害风险。

2.8 风险沟通

风险评估和风险控制（如降低和接受已辨识风险的决定）应在风险评估报告中体现。质量风险管理报告应定期更新，及时反应质量风险管理的行动措施和所处状态。要求所有信息传递至风险评估小组的成员。

2.9 风险评审

质量风险管理过程的输出和结果应经评审和批准。风险评估报告应由负责人和FMEA小组成员批准。

3 结束语

总之，质量风险管理是由一个跨部门团队协作实施的过程，它要求用科学知识和经验评估产品风险，由团队制定需要进一步降低风险的措施，是帮助团队进一步了解产品和过程的有效工具。同时它也顺应了行业发展的需求，对于提高药品生产管理水平、保障药品质量和安全性、强化药品监管无疑都具有广泛而深远的影响。■