早产儿视网膜病变的研究进展

胡向文,唐文燕

(1.南昌大学研究生院医学部2009级;2.江西省妇幼保健院妇科,南昌330006)

早产儿视网膜病变(ROP)是一种视网膜血管异常增生而导致视力严重丧失的病变,绝大多数发生于早产儿和低出生体质量儿。近年来,随着新生儿重症监护(NICU)的普及以及监护水平的不断完善,早产儿的存活率不断提高,于此同时,ROP的发生率也呈上升的趋势。目前,在世界范围内,该病已成为儿童失明的主要病因,占儿童致盲原因的5%～8%[1]。1942年以前,由于低出生体质量儿的生存率低下,所以ROP致盲的问题尚未引起人们的注意。1942年波士顿眼科病理学家T.L.Terry[2]报道,由于患儿患眼晶状体后发现大量白色瘢痕型纤维增生的缘故,当时称之为晶状体后纤维增生症(retrolental fibroplasias,RLF),但发病原因尚未明确。直到1951年,P.Heath[3]病理学研究成果的出现,才开始正式命名为ROP。

1 ROP病理改变

早产儿视网膜周边部位存在有广泛的无血管区,无血管区与有血管区之间形成一条很薄的分界线,将眼底颞侧周边前方无血管供应的视网膜和后方有血管供应的视网膜分开。由于视网膜有新生血管发生和成纤维细胞增生,所以呈现嵴状隆起,它是在分界线出现的基础上形成的嵴样的改变,有一定的宽度和高度,超出了视网膜的平面。嵴由白色慢慢的变成粉红色,而且新形成的血管慢慢的离开视网膜平面。眼底分界线嵴上的视网膜血管组织的增殖,或者是新形成的血管从嵴延伸到玻璃体,其受累严重程度不一,关键在于视网膜血管组织在玻璃体的浸润程度。由于增生纤维组织的牵拉和收缩,视网膜脱离开始于周边附着视网膜血管的纤维组织,而后向后极部延伸,纤维组织越来越收缩,然后视网膜脱离就越严重,直至完全脱离(根据黄斑有无脱离又分为无黄斑脱离黄斑脱离),严重的最后导致失明[4]。脱离的视网膜通常变形,它们往往形成漏斗状,而且有时候会伴有渗出,这漏斗可以分为前后2个部分,可以存在3种情况:1)当前后两个部分相通时,脱离部位往往会形成凹的结构,并且延伸到视神经盘;2)就是前后部分都狭窄,而且脱离的视网膜位于晶状体后面;3)就是前面部分开通,后面部分狭窄,当时这种情况通常不常见。

2 ROP发病机制

人类胚胎早期视网膜并没有血管,它由玻璃体动脉供给营养,在胚胎4个月末时,玻璃体动脉血管分支穿过视盘,同时有自视盘发出的血管分支进入视网膜神经纤维层,逐渐向周边视网膜伸展。正常胎儿在6～7个月时血管增生显著,8个月血管到达鼻侧周边部分,9个月抵达颞侧周边部分。早产儿视网膜周边血管尚未发育,存在无血管区,这是视网膜疾病的发病基础。早产儿胎龄愈小,其视网膜血管发育越不成熟,越容易好发ROP。目前最支持ROP发病机制的是血管内皮因子(VEGF)学说和氧自由基学说。

2.1 VEGF学说

相关研究表明,VEGF在视网膜病变中起着至关重要的作用。VEGF它是一种由二硫键连接形成的二聚体糖蛋白,相对分子质量在34 000～45 000之间。在其氨基端有一独特的氨基酸序列,它耐热、耐酸,等电点≥7.5。目前已发现4种不同大小的VEGF单体多肽链,它们在人类细胞中氨基酸残基数分别是121、165、189和206。这4种VEGF是同一基因由于mRNA差异剪接而生成的不同大小的表达产物[5]。目前研究[6]表明,血管内皮细胞上广泛分布着2种特异性的VEGF受体,分别是:KDR和flt-1,它们与VEGF的亲和力有所差异。当它们与VEGF结合后,形成二聚体,即引发一系列磷酸化的生化链式反应。KDR激活后引起内皮细胞的分裂、增殖和迁移;而flt-1激活后,不引起内皮细胞分裂、增殖,但是与调节内皮细胞之间的相互作用及内皮细胞与基膜间的相互作用有关。早产儿高浓度给氧后,氧气迅速停止使用,造成组织相对缺氧,相对缺氧有上调VEGF基因表达的作用。短时间缺氧(3 h)可使VEGF的表达量增加3～4倍,而持续性缺氧(15 h)可使VEGF的表达量增加8～10倍[7]。当视网膜发育过程中出现相对缺氧时,VEGF和VEGF受体表达显著增强,并使VEGF和VEGF受体的亲和力也增强,刺激新生血管的形成,诱发的ROP发生。

2.2 氧自由基学说

上世纪20年代,自由基被认为是化学反应的中间体,50年代被列为“自由基化学”,而80年代自由基在人类健康和疾病方面的研究已达到细胞和分子水平。自由基是指带有不成对电子的分子、原子团、原子或离子。氧自由基(oxygen free radicals,OFR)在自由基中以对机体危害最大。生物体内OFR虽然不断地产生,但也不断地被清除,因此在生理条件下,OFR浓度处于平衡状态,不会损伤组织。但是这种平衡一旦被打破,对身体组织就会造成损伤。早产儿肺功能发育不成熟,为了维持生命必须要吸氧,高浓度给氧持续时间越长,ROP发病率越高。给早产儿提供过多的氧,视网膜发育过程中出现相对高氧时,机体就会产生过多的自由基,造成视网膜损伤。大量实验表明,OFR可能按以下3种方式作用于蛋白质:1)OFR修饰氨基酸残基,引起蛋白质分子构象改变,肽链断裂,使蛋白质分子发生聚合或交联;2)OFR增强蛋白质对水解酶的敏感性;3)OFR使变性蛋白质发生集聚[8]。机体内所含的众多抗氧化剂组成了重要的OFR清除系统还原性物质。早产儿存在抗氧化系统缺陷,相对缺乏抗氧化剂如维生素E(VitE)、抗坏血酸、含巯基化合物(如GSH、半胱氨酸等),在高氧环境下缺乏自我保护,造成视网膜的损伤。

3 ROP发病因素

3.1 早产和低出生体质量

关于早产和低出生体重因素与视网膜病变发病率,不同国家、城市、地区已有一些调查研究结果。美国报道发病率约有2/3[9];巴西报道发病率为60%左右[10];台湾报道发病率是16.2%[11];王颖等[12]筛查的56例早产儿发病率为21.43%;过钦群等[13]筛查的89例早产儿发病率为10.11%。而且ROP的发生率随胎龄、出生体质量的增加而明显下降[14],这也不难得出结论:ROP病变的基础是早产儿、低出生体质量儿自身机体视网膜发育不成熟导致。胎龄越小,ROP发生率越高;出生体质量越低,ROP发生率越高。

3.2 吸氧因素

早产儿视网膜血管发育尚未完成,仍在继续完善,故外界环境对其发育的影响至关重要。由于早产儿肺功能发育不成熟,为了维持生命必须要吸氧,给早产儿提供过多的氧,其中氧浓度会成为影响视网膜进一步发育的重要因素。有相关研究表明,利用产后3周的新生鼠的视网膜发育与人孕36周胎儿相似的原理[15],给产后3周的新生鼠连续吸80%的氧7 d,观察可以发现视网膜血管主干管径变细,周边血管覆盖率下降,这说明吸氧时间过长或者高氧分压会使视网膜血管变细、使周边小血管闭塞或停止发育[16]。这与早产儿视网膜病变的病理过程相似,因而认为吸氧是ROP的重要原因之一[17]。也有学者研究认为,ROP的发生与相对缺氧有关,即高浓度给氧后,迅速停止使用氧气,造成组织相对缺氧,诱发ROP的发生[18]。但是,迄今为止,国内外众多其他关于ROP与吸氧关系的研究表明,比如给氧方式、给氧浓度、给氧持续时间等因素也与ROP发生有关。

3.3 其他可能因素

这些观点还有待于研究,比如多胎、窒息、呼吸窘迫综合征、湿肺、肺炎、颅内出血、动脉导管未闭、低血糖、贫血、惊厥、败血症、高碳酸血症、高胆红素血症、蓝光光疗、母亲妊娠期合并糖尿病,母亲妊娠期合并子、母亲产前应用某些药物等,都有可能成为ROP的病因。

4 ROP的治疗

4.1 药物治疗

ROP的药物预防及早期药物干预治疗多年来一直在不断的探索中,主要是血管抑制剂的运用,抑制视网膜血管的增生。VitE是抗氧化剂,构成抗氧化系统,对视网膜氧化损伤有一定保护作用。A.Shafiee等[19]通过利用大鼠ROP模型研究发现TSP21及其分离肽可抑制视网膜血管生成,TSP21可以抑制ROP微血管形成。G.S.Robinson等[20]用VEGF反义寡核苷酸(ODS)注入缺氧视网膜新生血管模型鼠玻璃体内,通过与VEGF mRNA结合,抑制VEGF的蛋白结合,从而抑制视网膜新生血管,其抑制程度与寡核苷酸浓度成正比。当然还有基因治疗,就是将目的基因插入靶细胞DNA,通过基因治疗来调节参与ROP发生的各种细胞因子的表达[21]。

4.2 手术治疗

目前多采用冷冻治疗和激光治疗,其原理大致相同,一般用于病变早期,都是破坏无血管的视网膜区域,减少受VEGF的分泌的影响,延缓和阻止血管的增生[22]。而激光治疗准确性好,并发症少,目前已经逐步取代冷冻疗法。但是如果出现了牵引性视网膜脱离,说明已经到达病变中晚期,就要行巩膜扣带术,这样才可以阻止病情进一步发展[23]。如果达到了病变晚期,就得行玻璃体切除手术,该期预后效果可能会不太理想。

5 预防

由此可见,为了降低ROP发病率,就应该严格控制早产儿用氧,这是非常有效的预防措施。尽量不给高浓度的氧,除非患儿出现反复发绀,而且时间也不宜太长。VitE的早期应用也有一定预防作用。要早发现,早治疗,阻止病变进一步恶化。对于出院的患儿,应该通知患儿家属定期门诊复查,必要时随访。

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