运动对骨组织TGF-β/Smads的影响

周燕，李世昌，马涛

（华东师范大学体育与健康学院）

运动对骨组织TGF-β/Smads的影响

周燕，李世昌，马涛

（华东师范大学体育与健康学院）

运用文献资料等方法，对运动与骨组织TGF-β/Smads的关系进行探析。结果表明:转化生长因子-β是骨组织中含量最丰富的细胞调节因子之一，是一族具有多种功能的蛋白多肽，Smads是TGF-β特异的细胞内信号转导分子，可介导TGF-β与靶基因间的信息传递过程。TGF-β/Smads信号转导通路具有促进成骨细胞增殖与分化、刺激骨形成的作用。通过运动提高其含量，会影响骨代谢的进程，这将在防治骨质疏松及解决骨健康相关问题中发挥重要的作用。

转化生长因子-β;Smads;成骨细胞;运动

近30年来，随着分子生物学的迅猛发展，多种细胞调节因子参与骨代谢渐为人们所认知，而这其中转化生长因子-β （TGF-β）又以其分布广泛、含量丰富、功能多样，越来越引起人们的重视。TGF-β最初是由Toberts等学者在1981年作为一个可诱导大鼠成纤维细胞增殖的因子而描述的。随着研究的不断深入，现已知骨组织中TGF-β主要由骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞及骨髓细胞等通过自分泌和旁分泌途径合成，在骨组织中TGF-β的浓度远远高于其他组织。活性的TGF-β既具有促进成骨细胞增殖、分化，刺激骨形成，又具有减少破骨细胞数量，抑制骨吸收的双重作用，是骨代谢重要的偶联调节因子［1］。本文通过研究运动对该生长因子的影响，为运动促进骨健康提供又一科学依据。

1 TGF-β的概述

1.1 TGF-β的分子结构

TGF家族主要包括骨转化生长因子（TGF-βs）、激活素（activins）、抑制素（inhibins）、骨形态形成蛋白（BMPs）等几大类。TGF-β至少有6种异构体，在哺乳动物体内发现3种形式TGF-β1-3，而且结构相关，有60%～80%的序列同源，各种异构体在许多生物反应中表现出相似的作用，其中以TGF-β1含量最多，也最为重要。所有TGF-β家族成员都具有高度保守的7个半胱氨酸残基（cys），第7个cys则形成链间二硫键，将2个单体连接在一起，形成具有生物活性的二聚体，分子量为25 kDa［2］。

1.2 TGF-β的来源和存在形式

TGF-β来源广泛，很多的细胞及组织都会产生TGF-β，其中血小板和骨组织中TGF-β含量最丰富，成骨细胞是骨组织中合成TGF-β的主要细胞。骨组织中的TGF-β有两种形式:潜在型和激活型。新分泌的TGF-β是无活性的，不能与细胞表面TGF-β受体结合，而是先与矿化的骨基质结合。而在随后的转化过程中，TGF-β激活可能与以下机制有关:无活性的TGF-β在中性环境中稳定，在酸性环境中被激活。TGF-β也可被活性的纤维蛋白溶酶和组织蛋白酶D激活。由于成骨细胞能合成和分泌成纤维蛋白溶酶原活化剂及组织蛋白酶，因此，成骨细胞可调节潜在型TGF-β的活性。也有实验发现破骨细胞也能激活TGF-β前体，因为破骨细胞溶解骨是通过对骨基质进行酸性水解进行的，也就是破骨细胞造成的酸性环境激活了TGF-β。作为破骨细胞刺激因子的维生素A，能增强破骨细胞对TGF-β的激活作用。另外，活化的TGF-β还可以反馈激活TGF-β的蛋白酶底物浓度，调节潜在型TGF-β的活性，使之达到一种平衡。TGF-β是一种对骨具有强大调节作用的生长因子，骨微环境中TGF-β的激活对于调节控制骨形成过程具有十分重要的意义［3］。

1.3 TGF-β的受体

TGF-β与细胞外基质蛋白受体有高度的亲和力，TGF-β1-4受体即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型受体，其中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型是主要的细胞受体。Ⅰ型和Ⅱ型受体是跨膜的丝/苏氨酸激酶，两者同时传导信息，而Ⅲ型受体不传递信息，其功能是把结合的TGF-β传递给Ⅱ型受体。Ⅳ型受体分布广泛，但其在信息转导中的作用待进一步探讨，有的研究发现，Ⅳ型受体缺失可能与某些细胞的恶性生长有关［4］。

2 TGF-β的生物学作用

2.1 TGF-β对骨形成的作用

促进细胞增殖:Marcei等发现注射在鼠股骨骨膜下的TGF-β能诱导骨膜间充质细胞分化为成骨细胞和软骨细胞，并刺激这些细胞增殖，诱导膜内成骨及软骨内成骨过程，如在炎症阶段和软骨痂形成期骨折断端及附近的膜内骨化区大量成骨细胞增生，TGF-β的mRNA大量增加。调节细胞分化:TGF-β对成骨细胞或成软骨细胞有促进分化的作用，如TGF-β可诱发鼠胚胎肌细胞分化成软骨细胞并合成其特异性的Ⅱ型胶原及硫酸软骨素蛋白多糖等［5］。促进细胞外基质合成:近年研究认为骨基质由两类蛋白质构成，一类为骨胶原蛋白，主要是Ⅰ型胶原，另一类为非胶原蛋白，包括细胞粘附蛋白、骨钙素、骨桥蛋白等。TGF-β可以促进已被募集来的成骨细胞合成骨基质的能力，还可以促进基质蛋白的沉积。这些蛋白在调控骨的矿化以及调节矿质成熟中均起到十分重要的作用［6］。

2.2 TGF-β对骨组织修复与重建的调节作用

随着对骨折愈合基础研究的逐步深入，一个重要的发现是多种细胞因子在局部参与凋节作用，与全身性因素（如激素、维生素和矿物质）相比，这种自分泌——旁分泌效应可更好地控制骨愈合过程。与软组织相比，骨组织中TGF-β的含量之高，则提示TGF-β对骨组织修复与重建有重要的生理意义［7］。

为了解骨折愈合中TGF-β的表达，Joyce等用免疫组化技术对骨折愈合过程中的TGF-β进行定位。结果发现:骨折后24小时，在血肿中即有细胞外TGF-β染色。Assoian证实:骨折后早期的TGF-β源于血小板和骨基质。在骨折炎性期及软骨痂形成期，骨折线附近的膜内化骨区大量成骨细胞增生，且其中可见TGF-β。观察发现，在具有有丝分裂特征的细胞以及快速分化的细胞和细胞外基质中，都可见深染的TGF-β，说明骨折修复进展到软骨形成阶段，修复细胞自身产生的TGF-β起主要作用。在软骨化骨期，可见软骨细胞内几乎不含有TGF-β染色，而基质中含有大量细胞外TGF-β染色，其机理可能是成熟软骨细胞和成骨细胞合成的TGF-β释放到基质中。随着骨痂的成熟，TGF-β细胞内和细胞外染色逐渐消失，其消失的机制目前还不清楚［8］。笔者分析可能是被TGF-β因骨折后局部组织缺氧而形成的酸性环境所激活，它们可以启动和不断刺激成骨细胞增殖分化，但随着骨折的愈合，组织缺氧状况的逐渐改善，激活TGF-β的酸性环境消失，骨基质中的TGF-β又恢复成正常的无活性状态。而在此过程中TGF-β的表达始终追随不同时期的主导细胞，说明了该因子在骨折愈合中的重要地位。

2.3 TGF-β对软骨的影响

TGF-β通过两种途径促进软骨缺损的修复:（1）TGF-β可诱导来自滑膜的间充质细胞持续迁入缺损软骨，并分化形成软骨组织;（2）促进软骨特异性基质的合成（如T型胶原、蛋白多糖等），从而发挥其促进软骨修复的作用。BIumenfeld等研究则进一步证实TGF-β不仅增加蛋白多糖的合成，还同时改变了蛋白多糖的糖基化模式，使硫酸软骨素链加长，硫酸化程度更高，蛋白多糖更加致密和富有弹性，更符合软骨的生理特点［12］。

3 Smads与TGF-β的关系

3.1 Smads的分类

Smads是已知细胞质内唯一的TGF-β信号转导分子，迄今为止在脊椎动物中共有8种Smad蛋白，分为三种类型:受体激活型R-Smads（receptor-regulated Smads），包括Smad1，5，8介导骨形态发生蛋白（BMP）信号和Smad2，3，介导TGF-β信号;共同介体型Co-Smads（common-mediator Smads），包括Smad4，它通过与R-Smads的结合参与信号传递;抑制型Ⅰ-Smads（inhibitory Smads），包括Smad6，7，它们具有抑制RSmads的信号传递功能［14］。

3.2 TGF-β/Smads的信号转导机制

TGF-β/Smads信号转导主要有3个步骤:1）TGF-β信号的跨膜转导;2）TGF-β的细胞浆内信号转导;3）TGF-β的细胞核内信号转导［15］。TGF-β活化后，先与细胞膜上的Ⅱ型受体（TβRⅡ）结合，从而形成复合物并迅速导致I型受体（TβRI）的磷酸化使I型受体的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（GS）结构域发挥其活性，I型受体活化是TGF-β信号转导的起点。被激活的I型受体将信号传递给细胞内介质Smad调节蛋白家族中的Smad2，3。Smad2，3受体磷酸化后与Smad4结合，将TGF-β信号直接由细胞膜转导入细胞核内，通过直接与DNA结合作为转录因子，或与其它转录因子及活化因子相互作用诱导对TGF-β信号的转录应答。因此Smad2，3是TGF-β信号转导通路中特异的、起瓶颈作用的重要因子，在骨的形成、重塑和维持过程中发挥着重要作用［16］。

4 TGF-β/smad2，3与骨质疏松

骨质疏松日益成为一种威胁中老年人群健康的疾病，特别是女性绝经期后因雌激素分泌减少导致的骨量丢失，预防和治疗骨质疏松迫在眉睫［9］。任艳玲等通过对实验鼠去卵巢，造出绝经后骨质疏松模型，然后利用免疫组化技术对比正常时期和去卵巢时期细胞调节因子的变化，结果发现正常骨组织中含有丰富的Smad 2，3蛋白表达，多集中在骨骺部分，并主要表达于骨基质表面及骨小梁周围的成骨细胞。而去卵巢鼠在切除卵巢后l3周，骨转换率增加、TGF-βl mRNA表达下调的同时，Smad 2，3蛋白表达也显著下降，说明Smad 2，3蛋白及其介导的TGF-βl表达的下降可能是导致绝经后骨质疏松症形成的原因之一［10］。Bertoldo等人对256名意大利绝经后妇女进行调查发现，TGF-β的等位基因713.8delC的变化直接影响骨矿含量和骨代谢，携带TGF-βTt基因表型的个体髋骨骨密度明显低于携带TT基因表型的个体，而携带tt基因表型的个体骨质疏松的严重程度明显大于携带TT或Tt基因表型的个体［11］。综上所述，笔者认为如果能通过实验证明运动有提高TGF-β/smad2，3表达的作用，将会为治疗妇女绝经期骨质疏松翻开新的篇章。

4.1 TGF-β/smad2，3与骨代谢

骨髓间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）具有多向分化潜能，能根据特定的微环境再生为骨组织。TGF-β对MSCs的成骨分化、骨基质合成起着重要的调节作用。研究已经证实一定浓度的TGF-β能有效促进MSCs的成骨分化，MSCs中存在着TGF-β/Smads信号转导通路，在TGF-β促MSCs成骨分化过程中，其下游信号转导分子Smad2、Smad3呈现出由细胞质向细胞核的转位，介导TGF-β信号。但在此过程中，尽管Smad2和Smad3结构相似，有92%的同源性，而两者在TGF-β促成骨分化中却未表现出相同或者相似的调节作用，有研究发现Smad3能够与DNA直接结合，而Smad2对基因的调控作用却是间接的［17］;Smad2与胚胎发育密切相关，而Smad3可能在出生后的发育中具有更为重要的功能等。这种选择性上的差异我们认为可能有4种机制: （1）Smad2、Smad3彼此可能通过非依赖性通路介导TGF-β不同的生物学行为［18］。（2）不同作用方式、不同时空表达模式上的差异导致两者选择性调节的差异。以往研究发现，在软骨细胞中，Smad2、Smad3通过选择性地表达一种而单独发挥作用，如Smad2、Smad3分别调节软骨内骨化早期和晚期软骨细胞的增殖［19］。（3）研究表明，促MSCs成骨分化早期，激活的Smad3主要出现在活化的细胞中，而Smad2的核转位则主要出现在静息细胞中。细胞活化和静息状态的交替导致了细胞信号通路的转换，Smad2、Smad3阶段特异性的激活则形成了对TGF-β效应的选择性［20］。（4）Smad2、Smad3可能通过不同Smads信号复合物的形成来选择性调节TGF-β依赖的特异基因的表达［21］。笔者综合大量文献发现Smad2、Smad3虽然作用形式不同，但作用效果相似，被TGF-β激活后都与Smad4形成异源寡聚物转位至核内，直接和Jun家族（包括Jun-b，Jun-c和Jun-d）蛋白表达产物相互间形成的AP-1转录因子结合，调控与成骨细胞分化有关的目的基因，如骨钙素BGP、碱性磷酸酶ALP、I型胶原N-端和C-端前肽等，最终刺激骨形成［22，23］。

笔者认为除TGF-β外，骨组织中还含有多种细胞调节因子，如胰岛素样生长因子（IGF）、骨形态发生蛋白（BMP）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等。TGF-β不仅调节骨、软骨细胞生长分化，还具有调节其他生长因子在骨、软骨组织中的表达和作用。说明TGF-β与多种生长调节因子一起协同参与对细胞分化的调节。与其对细胞增生的作用方式相似，TGF-β在细胞对其他各种分化信号的应答过程中同样也有调节作用［24］。

5 运动与TGF-β/Smads

由于TGF-β/Smads信号转导通路对骨生成有如此重要的作用，所以引起了国内外相关学者的广泛关注，但近几年研究一直是局限在通过施加药物刺激TGF-β的生成，进而影响骨代谢的进程，如米诺环素、丹参等。但随着大众对健康意识的逐渐增强，人们已经不想在药物带来大量副作用的情况下提高TGF-β的水平，所以运动这种既安全又有效的提高TGF-β的方式已经引起人们的重视。

由于分子水平研究的有限性，所以关于运动对TGF-β影响的相关文献较少。一些前沿研究已经证实运动作为一种特殊刺激，可调节骨组织中TCF-β的分泌，使骨组织内TGF-β的水平发生变化，从而刺激骨生成。Gavin TP和Wagner PD检测了运动早期阶段TGF-β变化的情况。结果发现在1～5天的运动中，第一天，TGF-βmRNA表达急剧升高，而且明显要比2～5天的升高显著，提示运动初期TGF-β表达增多［25］。苏晓云等实验结果显示，中等强度的运动可以增加TGF-β的表达，能够对关节软骨损伤起到一定的修复作用［26］。

运动训练对于骨代谢的影响，主要是通过骨组织受到的应力、激素的分泌、运动造成营养吸收的改变等方面来发挥作用的，其中骨组织在运动过程中受到的应力对骨代谢的影响作用最明显。骨组织在运动过程中受到地面的反作用力以及骨骼肌施加的各种应力，骨细胞感受到这种应力，通过机械―化学偶联将机械信号转变为化学信号来发挥作用。遍布于整个骨陷窝——骨小管网络内的骨细胞是骨的初级机械感应细胞，骨细胞通过间隙连接与骨表面细胞和临近骨细胞保持信息联系，他们对机械刺激的反应是加快代谢、激活基因、产生生长因子和基质等。机械信号转化为化学信号是多个信号转导途径的共同结果，可导致骨细胞膜或细胞骨架水平被激活。如应力激活G蛋白偶联的机械刺激感受器，可引起胞内钙、前列腺素（PG）和一氧化氮水平的提高。一氧化氮和前列腺素作为中间信号，参与将机械信号转化为生化信号过程，引起机体多种激素和细胞因子发生变化，这些激素和细胞因子相互调节并构成一个复杂的网络系统，调控骨代谢［27］。张志纯等研究显示缓慢的牵拉活组织产生的应力可以刺激TGF-β的高水平表达，由于TGF-β可促进成骨细胞分化，抑制破骨细胞活性，提高骨密度，并可通过调节金属蛋白酶，增加骨基质中I型胶原的胞外金属蛋白酶，加速I型胶原的胞外沉积。同时TGF-β的增多可引起成骨细胞趋化到牵引部位，并对成骨细胞的前体细胞有促进丝分裂作用，能够强烈刺激成骨细胞及软骨细胞的增殖，促进间充质细胞向成骨细胞及软骨细胞的分化，使细胞外蛋白和胶原合成增加并抑制其降解。TGF-β增多不仅能引起牵张早期骨膜内间充质细胞的增殖分化，而且对成骨细胞活性也起着重要的调控作用。因此，TGF-β在牵张成骨过程中可促进成骨细胞的分化，导致成骨细胞成熟，最终促进骨生成或重建［28］。同样Sakai等探讨了流体剪切力对人成骨样细胞生长因子表达的影响。结果显示，在生理范围内的流体剪切力使成骨细胞TGF-β表达增加了3倍，其可能机制与非选择性阳离子通道和电压依赖的L型Ca2+通道开放和关闭有关，并以此来增加胞内Ca2+浓度促进骨的形成［29］。

运动对其他组织分泌TGF-β也有一定的影响，如陈文胜等研究发现TGF-β的高表达对运动造成周围神经系统损伤有一定的保护作用，是神经元的一种自身保护机制［30］。Arai M等研究还发现游泳大鼠运动后脑电图变化趋势与向脑颅内注射TGF-β的浓度变化是一致的，证明大鼠脑部TGF-β浓度升高一定程度上是与运动后神经活动相关的。Inoue K等研究则认为运动诱导的动物脑部TGF-β增加加深了运动中的疲劳感觉，从而抑制机体进一步的运动［31］。Yamamld H等研究发现大鼠自发性运动后，脑部TGF-β释放增多是调整能量代谢的一个重要信号，可以通过调整脂蛋白脂肪酶的活性提高机体脂肪的氧化作用，从而加速能量代谢［32］。研究者还发现，运动后的TGF-β表达升高与血管增殖和运动性心肌肥大联系密切。在正常人体心肌TGF-β仅有轻度表达，而在运动员左、右室肥大的心肌组织中TGF-β蛋白及mRNA表达均明显增加，且均呈显著正相关，提示TGF-βmRNA表达升高可能是运动性心肌重塑的机制之一［33］。TGF-β的多态性与运动能力也有关，Rivers MA等检测了20周耐力运动后和静息状态TGF-β多态性和收缩压（SBP）的关系，发现长期耐力运动后TGF-β的基因类型为亮甘酸纯合体组的收缩血压显著低于脯氨酸组等［34］。

总之TGF-β/Smads对骨的生物学作用还远远不止这些，研究仍在继续，而运动通过提高骨转化生长因子TGF-β的表达，促进成骨细胞的分化增殖会成为预防和治疗骨质疏松症的一种重要手段。接下来的研究将大部分集中于不同运动项目、强度、时间对TGF-β的影响，找出最佳的运动方式，对于指导人们进行合理的健骨运动以及进一步深入开展运动与骨健康的生物学研究将具有重要意义。

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Effects of Movements on Bone Mineral Density and TGF-β/Smads

ZHOU Yan，LI Shi-chang，MA Tao
（College of Physical Education＆Health，East China Normal University，Shanghai 200241，China）

By using the methods of documents，this article analyses the relationship between sports and TGF-β/Smads.The results show that transforming growth factor beta is the one of the most abundant of cytokines in bone tissue and is a multi-peptide gene with various functions.Smad is specific intracellular mediators that transduce TGF-β aignal.TGF-β/Smads signal transduction pathway can promotes the proliferation and differentiation of osteoblasts and stimulates bone formation action.The expression of TGF-β/Smads improved by sports can affect bone metabolism process.The researches will play an important role in preventing osteoporosis and solving bone health related problems.

transforming growth factor beta;Smads;osteoblasts;sports

G804.2

A

1008－8571（2011）03-0115-05

2011-04-11

周燕（1986—），女，吉林长春人，硕士研究生，研究方向:运动人体科学。