白介素与支气管哮喘的关系研究进展

马 超 任少敏

内蒙古医学院，内蒙古 呼和浩特 010050

白介素与支气管哮喘的关系研究进展

马 超 任少敏

内蒙古医学院，内蒙古 呼和浩特 010050

支气管哮喘的发生是遗传与环境共同作用的结果，是一种以气道高反应性为主要特征的慢性疾病，具有家族遗传倾向。其确切发病机制目前尚未完全清楚，但免疫反应异常在哮喘的发病过程中的重要作用得到许多学者的一致认同。许多研究证实哮喘是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病，这种慢性炎症导致气道高反应性 (AHR)的增加。细胞因子在该免疫炎症中的重要性受到普遍关注。细胞因子是炎症细胞释放的肽类炎性介质，有调控细胞的生长、增殖和分化，调节细胞的功能，其中白细胞介素 (interleukin IL)是很重要的一类细胞因子，在哮喘发病中有重要意义。

哮喘;白介素;发病机制

在哮喘发病过程中，炎症细胞在组织中的浸润 (聚集－激活和释放)是主要的发病学特征，在此过程中细胞因子起了重要作用。细胞因子是炎症细胞释放的肽类炎性介质，有调控细胞的生长、增殖和分化，调节细胞的功能，其中白细胞介素 (interleukin IL)是很重要的一类细胞因子，在哮喘发病中有重要意义。白细胞介素，简称白介素，是指在白细胞或免疫细胞间相互作用的淋巴因子，它和血细胞生长因子同属细胞因子。两者相互协调，相互作用，共同完成造血和免疫调节功能。白细胞介素在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。白介素是由多种白细胞分泌的细胞因子，作用于其他白细胞和多能造血干细胞的生长和分化。目前，报道的已有30余种，其中IL－1～IL－18，表现为Th1功能相对抑制，Th2功能相对亢进。白介素基因多态性与变应性哮喘有一定的关系［1］，Th1细胞主要产生IL－2、TNF－β和IFN－γ，调节免疫抗感染的功能。Th2细胞主要产生IL－4、IL－5、IL－6、IL－10和IL－13，作用于抗体生成和过敏反应。Th1和Th2均能产生IL－3和GM－CSF。在哮喘反应中，IL－3、IL－4、IL－5的反应最为突出。本文将与哮喘发作有密切关系的各种白介素的研究进展综述如下。

1 IL－1和IL－2

IL－1是第一个被鉴定的，它主要由激活的单核吞噬细胞分泌，还能被其他各种不同的细胞产生，如上皮细胞、内皮细胞、淋巴细胞、炎症细胞等。目前认为IL－1基因多态性与多种慢性炎症性疾病有关，具有活性的IL－1可分为两种亚型：IL－1α和IL－1β。两者基因结构虽有差异，但活性相似，并作用于同一受体。IL－1α能激活T淋巴细胞表达IL－2，并能诱导多种细胞表达IL－8m RNA。IL－1β能激活气道上皮细胞产生IL－8，GM－CSF。IL－1β可协同其他细胞因子活化B细胞产生IgE，促进嗜酸性粒细胞产生炎症介质，增加气道阻力形成气道高反应性。哮喘患者气道平滑肌反应性改变和气道平滑肌的IL－1β自分泌有关。吸入IL－1后能增加气道中性粒细胞浸润，并增强吸入缓激肽引起的气道高反应。重组IL－1ra在一定程度上抑制过敏原引起的炎症反应。IL－1还能促进趋化因子的分泌。在哮喘中，IL－1具有广泛的病理作用，和其他的因子又紧密的联系，各因子之间相互影响，共同介导炎症的整个过程。IL－1可能成为哮喘发病的重要细胞因子。在哮喘发作中气道平滑肌细胞收缩，导致气道狭窄，引起气道阻塞，加重缺氧症状气道平滑肌又是重要的细胞因子来源，分泌趋化因子和炎症细胞、淋巴细胞来共同调控炎症反应。气道平滑肌的效应和IL－1有不可分割的关系。在哮喘的发病过程中，IL－1不仅仅影响IL－5、粘附分子、趋化因子的活性，激活炎症细胞，淋巴细胞，加重哮喘症状。IL－1和其他的细胞因子共同作用，在不同的时期，发挥不同的效用，通过COX－2增加前列腺素，和肾上腺素能受体产生相反量的cAMP发挥作用，进一步调控细胞内的信号转导。IL－1ra作为有效地竞争性拮抗剂，减轻炎症，改善哮喘症状，在治疗哮喘中的作用也就更加突出［2］。

IL－2主要由Th1细胞产生的，对嗜酸性粒细胞具有趋化作用。IL－2受体由3个相互独立的亚单位组成，即IL－2Rα、IL－2Rβ、IL－2Rγ。血清中s IL－2R水平可反映T淋巴细胞的活性程度。T淋巴细胞、NK细胞、B淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞均不同程度表达IL－2受体。IL－2生物学功能必须通过细胞膜上的IL－2R(m IL－2R)介导，才能发挥作用。IL－2在哮喘方面的研究报道较多。Lai等报道，发作期哮喘患者外周血s IL－2R明显高于正常组，病情缓解s IL－2R有所下降。Park等检测了肺泡灌洗液 (BALF)中IL－2和s IL－2R浓度，发现有症状哮喘患者明显高于无症状哮喘患者和正常对照组，并且IL－2浓度与s IL－2R浓度间存在一定的相互关系。

2 IL－3、IL－4、和IL－5

IL－3、IL－5均是由T淋巴细胞、肥大细胞产生的，目前已知IL－4是IgE合成过程中最重要的调节因子，在支气管哮喘的发生过程中具有重要作用，IL－4是Th2细胞分泌，在哮喘患者的BALF中，激活的T淋巴细胞可表达IL－3、IL－4、IL－5、GM－CSF的m RNA。IL－3、IL－4、IL－5、GM－CSF促进肥大细胞、嗜酸性粒细胞聚集、激活，IL－4又是激活B细胞使之表达IgE的重要因子之一。Th细胞的IL－4和IFN－γ是哮喘患者血清IgE浓度的一对重要调节因子。IL－4促进B细胞的活化和增殖，诱导IgE的合成，IFN－γ则拮抗IL－4的作用，抑制IgE的合成。有实验表明，IL－4和IFN－γ产生不平衡与特应患者体内IgE升高关系密切，是导致IgE异常与哮喘发作的重要原因。有研究证实IL－4在疾病中的表达是哮喘发病的重要相关因素［3］;IL－5是调节嗜酸性粒细胞在肺内募集的主要细胞因子，在哮喘发病中起关键作用。

3 IL－6、IL－8、IL－9和IL－10

IL－6可由多种细胞分泌，如巨噬细胞、单核细胞、T细胞、B细胞等。IL－6与其它因子共同作用，促进炎症和免疫反应，如和IL－5共同作用促进IgE合成，诱导T细胞分化。T细胞在哮喘气道炎症反应中起中枢作用。研究证明，IL－6参与了哮喘发病过程，而且体内IL－6水平在一定程度上可以反映气道内嗜酸性细胞活化和气道炎症的程度。IL－8来源较为广泛，除主要来源于人血液单核细胞和组织巨噬细胞外，淋巴细胞、中性粒细胞、内皮细胞和成纤维细胞等在IL－1、TNF－α、PHA和LPS等诱导剂作用下，均能合成并释放一定形式的IL－8。IL－8对中性粒细胞、T淋巴细胞、嗜碱性粒细胞具有强烈的趋化作用，并可激活中性粒细胞释放各种炎性介质。据报道，哮喘患者的痰液、BALF中的IL－8较正常者明显增高。

IL－9是由CD4+Th2细胞分泌的多效性的细胞因子，在机体的免疫应答中具有多种免疫调节作用，可作用于参与哮喘发病的多种炎症细胞，是一种具有重要的潜在临床应用价值的细胞因子，IL－10主要由单核巨噬细胞、T细胞、B细胞产生。研究表明，IL－10通过抑制多种因子如TNF、IL－4、IL－5等的分泌、减少IgE产生、提供机体对过敏原的耐受性等途径减轻哮喘的过敏炎症，IL－10能抑制多种细胞合成其他细胞因子，对哮喘治疗、转归具有重要意义。哮喘患者BALF中IL－10浓度明显低于正常人，同时又发现哮喘患者外周血单个核细胞 (PBMC)无论刺激与否，其合成及释放IL－10的量均低于正常人。实验研究证实，支气管哮喘发作期和缓解期患者IL－10均减少，IL－10水平和IgE含量的变化呈负相关，提示IL－10水平的下降与支气管哮喘发作密切相关，并且其水平随着病情发作与缓解而波动，可作为临床支气管哮喘病情监测的重要指标［4］。

4 其他

IL－7对细胞扩增有潜在激活作用。IL－12在参与哮喘的发病过程中起着重要的作用，Naseer等观察到过敏性哮喘患者呼吸道活检组织中IL－12m RNA的表达较正常人水平显著降低，说明哮喘患者体内IL－12的产生分泌不足，变应原以CD4+T细胞的IL－12m RNA表达的抑制、减少IL－12与其受体的结合，也促进了哮喘的发病。

文献报道，IL－13与哮喘的发生发展密切相关，IL－13强烈抑制由细菌脂多糖 (LPS)诱导的单核细胞分泌IL－6、IL－1β、TNF－α、IL－8。IL－13基因对儿童哮喘有重要影响［5］;IL－15刺激外周血中T细胞增殖以及B细胞增殖和分化。IL－15联合其他单核－巨噬细胞来源的细胞因子，如IL－12，可高效地增强NK细胞的细胞毒性和产生细胞因子，如IFN－γ的能力，这种协同作用在体内可能更为重要。NK细胞在宿主抗病毒感染方面起主要作用，提示应用IL－15可高效增强宿主的免疫力，从而减少哮喘的发病次数。

IL－16作为一种淋巴细胞趋化因子，参与了支气管哮喘发病极早期的调节，其调节时段早于IL－4、IL－5、IL－3等其他细胞因子，在引起气道内CD4+T细胞、嗜酸性粒细胞、单核巨噬细胞的趋化和活化中发挥重要作用，参与哮喘气道炎症形成。

IL－17是由活化的CD4+、CD45RO+记忆T细胞产生的一种细胞因子。IL－17在体外能激活支气管哮喘患者的成纤维细胞 (FB)、巨噬细胞产生并分泌一系列与气道重构有关的细胞因子，如GM－CSF、TNF－α、IL－1β等，是T细胞诱导的炎症反应的早期启动因素，可能参与哮喘发病与气道重构。实验证实，哮喘急性发作时，气道炎症中炎性细胞之一的中性粒细胞在气道中大量聚集可能与细胞因子IL－8及IL－17的作用密切相关。

IL－18可诱导IFN－γ的产生，是一种与IL－12作用相似的细胞因子，与IL－12协同作用可诱导产生IFN－γ，对其他细胞因子也有重要调节作用，从而产生多方面的生物学作用。

5 与IL相关的哮喘治疗

IL－1受体抗体能降低哮喘豚鼠气道高反应和嗜酸性粒细胞在气道内聚集，并降低BALF中TNF－α生物活性。糖皮质激素 (CS)在转录水平上抑制IL－5合成，抑制气道上皮细胞、成纤维细胞合成GM－CSF、IL－6、IL－8，可诱导效应T淋巴细胞合成大量IL－10，以抑制炎症反应，抑制淋巴细胞释放IL－2，还可通过阻断肥大细胞膜上的腺苷A2b受体与磷脂酶之间的信息传递而抑制肥大细胞产生IL－8。Roinson等研究发现，泼尼松能抑制哮喘患者BALF细胞IL－4、IL－5的基因表达。Ribeiro等报道地塞米松可取消γ IL－8诱导的中性粒细胞游走，也可通过发现IL－8受体的竞争性或竞争性阻断IL－8与受体结合，从而抑制其生物学作用。磷酸二酯酶抑制剂可明显抑制IL－8对嗜酸性粒细胞的趋化作用。高浓度的茶碱能抑制淋巴细胞释放IL－2。氯化铵能改变中性粒细胞内的酸性环境，阻断IL－8受体的再循环，抑制IL－8的炎症活性。环孢素A可抑制多种细胞因子的m RNA的表达及炎症介质从炎症细胞释放。

［1］陈建平．支气管哮喘与白介素基因多态性研究现状［J］．重庆医学，2010，39(9)：1139～1141．

［2］徐峰．白介素－1参与支气管哮喘的相关机制［J］．国外医学呼吸系统分册，2002，22(6)：297～299．

［3］彭华．陈勇挺等，白介素4与白介素12在变应性鼻炎、哮喘和特应性皮炎中的表达及意义［J］．广东医学，2010，31(6)：727－728．

［4］周珍文，刘玉琳，等．IL－4、IL－10与支气管哮喘的相关性研究［J］．中华微生物学和免疫学杂志，2001，21卷 (增刊)：117－118

［5］华丽，鲍一，等．IL－13基因和β2－AR基因单核苷酸多态性与儿童哮喘的关系［J］．临床儿科杂志，2008，26(1)：30－32．

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1007－8517(2011)05－0025－02

2010.12.27)