重复癌的病因及诊疗方案的探讨和展望

王晓斌 白 松 吕国利

自1879年Billroth报道首例了重复癌，随着肿瘤诊治水平的不断提高，各种影像诊断技术和内镜检查技术的普及与发展，以及恶性肿瘤患者生存期的延长，这种重复癌的诊断率亦随之提高。诊断技术的提高是为了更好的治疗，提高恶性肿瘤患者的生存时间和生存质量，临床医师对重复癌的认识不足，仅满足于一个癌肿病灶的诊断，而忽视其他部位的癌肿存在，造成误诊和漏诊，必将延误治疗时机。本文着重对重复癌的发病原因进行探讨，从而更好地指导临床中对重复癌患者的早期诊断和指导手术方案的选择，提高肿瘤患者的治疗水平。

1.重复癌相关概念

1.1 重复癌、转移癌及复发癌的区别 重复癌又称多原发性恶性肿瘤(Multiple Primary Malignant Tumors，MPMT)即同一个体的同一器官或组织、不同部位的不同器官或组织在同时或先后发生不同病理组织类型的两个或两个以上的原发恶性肿瘤。转移癌是癌细胞从原发部位侵入血管、淋巴管或体腔，随血液或体液运行，并在远隔部位或器官形成与原发癌同样类型的癌症。转移癌必须符合两个条件:一是发生部位必须是原发癌的远隔部位;二是癌症的性质必须和原发癌相同。复发癌是指原发癌经治疗消退后，在原发癌所在的器官上又长出新的癌瘤，所长出的新癌瘤称为复发癌。癌症复发的原因是多方面的，其中最主要的因素是原发癌治疗不彻底。如手术未切除干净，放疗或化疗不彻底，这时表面上癌肿消失，但还残存有一些癌细胞，这些残存的癌细胞在一定内外诱因作用下可引起癌症的复发。转移癌和复发癌与原发癌的是同一性质的，而重复癌是两个不同性质的原发肿瘤，正确区分三者的性质，对疾病的治疗和预后有着重大的意义。

1.2 重复癌的诊断标准 目前国内外仍然按照Warren和Gates［1］于1932年提出的诊断标准:①每一种肿瘤都是恶性;②各个肿瘤发生于不同部位，彼此独立存在;③每种肿瘤都有其独特的形态特征，有各自的转移途径;④除外复发和转移。

1.3 重复癌的分类 Moertel［2］根据第二个病灶出现的时间，＞6月称为异时性癌，＜6月称为同时性癌。一般认为，异时性重复癌较同时性重复癌多见。有人报道［3］同时性重复癌占重复癌的21.2%，异时性重复癌间隔5年以下的占50%～67.3%，两癌最长的间隔时间达38年。Minni等［4］统计了4186例消化道恶性肿瘤患者，其中重复癌181例，占4.32%，而同时性重复癌仅11例，占0.263%。

2.重复癌的病因探讨

对于重复癌的病因，目前来说还没有完全明确，但可以肯定的是与其他肿瘤一样也是多因素作用的结果，综合国内外文献，归纳为以下几个方面。

2.1 医学诊疗水平的进步 医学的发展与重复癌的关系体现在两个方面:①随着肿瘤治疗水平的不断提高，恶性肿瘤患者生存期的延长势必会使重复癌的发生率提高。②医学影象技术和各种内镜等医学诊断技术的进步也使重复癌的诊断率提高。

2.2 化疗药物的致癌作用 在目前对恶性肿瘤的治疗模式下，很多恶性肿瘤的患者都要进行化疗，化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，又杀伤正常组织的细胞，尤其是杀伤人体中生长发育旺盛的血液、淋巴组织细胞等，而这些细胞与组织是人体重要的免疫防御系统，破坏了人体的免疫系统，低下的免疫系统不仅可能促进癌症的复发和转移，也可能促进机体其他器官组织发生癌变。同时大量研究表明［5］许多抗癌药物本身有潜在的不同程度的促癌作用(如烷化剂、丝裂霉素、阿霉素等)。其作用机制可能是化疗药物导致DNA-蛋白质交联或引起DNA链断裂及细胞转化、突变、染色体畸变等。

2.3 放疗的致癌作用 放疗致第二癌发生已得到公认［3，6］。目前放疗致癌的可能原因有:癌基因的激活、DNA的损伤、抑癌基因丢失、机体免疫功能降低等。有学者还针对放疗导致的癌症制定了相应的诊断标准:①癌症的病灶必须在以往的照射野之内;②有较长潜伏期;③有明确的病理学诊断。Segdee报道［7］曾作放射治疗的部位内发生第二癌瘤的机会比对照组要高。宫颈癌放疗后宫体癌发生率比对照组要高8倍，结肠癌发生率比对照组要高4倍。口腔、口咽癌照射区域内第二癌瘤的发生率比对照组高20倍。

2.4 不良的生活方式及环境因素 重复癌的发生还与环境污染、辐射、不良生活习惯有关，例如吸烟是公认的致癌因素，吸烟可降低自然杀伤细胞的活性，从而削弱机体对肿瘤细胞生长的监视、杀伤和清除功能，这就进一步解释了吸烟是多种癌症发生的高危因素。吸烟者患肺癌的危险性是不吸烟者的13倍，膀胱癌发病率增加3倍。此外，吸烟与唇癌、舌癌、食道癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌和子宫颈癌的发生都有一定关系。目前尚无直接的研究证明吸烟与重复癌的发病有直接的关系，但从吸烟的致癌机制可以推断其可能是重复癌发病的一个重要因素，此外还有紧张的生活压力、长期大量饮酒、高脂肪及低纤维饮食等，均会导致再次发生肿瘤。

2.5 遗传因素及宿主的内在因素 目前诸多报道重复癌与家族史有关，重复癌患者中14%～50%有家族史［7］。此外癌症患者往往具有易感体质，包括易患性、免疫状态等。肿瘤患者常内环境机制衰退，机体免疫力下降，对外界和内在的刺激适应性降低，容易接受致癌因素的持续刺激，同时或先后发生癌变。患重复癌的机会是正常人的11倍，对环境中的致癌因子较为敏感［5］。

2.6 分子生物学机制 肿瘤的发生大多有一些相关性较高的分子标记物，例如大肠癌的分子标记物是癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)，甲胎蛋白(Alpha fetal protein，AFP)是诊断原发性肝癌的重要手段，那么重复癌会不会也有特定的分子机制呢?通过查阅国内外文献，我们发现，由于错配修复基因(mismatch repair，MMR)突变引起微卫星不稳定性(microsatellite instability，MSI)在大肠重复癌的发生上起着重要作用，MSI可作为预测大肠重复癌发生的有用标志，对MSI大肠癌患者应警惕多重癌发生的可能性。任延律等［8］学者在用PCR-SSLP法对38例大肠重复癌患者的51例癌灶及对照35例单发大肠癌分别进行5个碱基序列位点MSI检测。结果大肠重复癌中复制错误(RER)阳性率为52.9%(27/51)，对照组为17.1%(6/35)，两组差异有非常显著意义(X2=11.25，P＜0.01)。张立力等［9］对4例多原发大肠癌及对照组21例单发大肠癌进行MSI检测也得出了相同的结论。

2.7 其他因素 精神因素、心理因素等有时也会导致癌肿的发生。有时重复癌的发生也可能仅仅是巧合。

3.研究重复癌对临床的指导意义

重复癌与复发癌、转移癌在治疗原则上有很大差异，预后也有较大差异，区分三者之间的概念对指导临床诊疗工作具有重要的意义。

3.1 重复癌的诊断 前面已经阐述了重复癌的诊断标准，同其他肿瘤一样，病理诊断仍然是诊断本病的金标准，怎样做到早期诊断本病是摆在临床医生面前的问题。首先，加深对本病的认识应是第一步，临床少见并不等于不见，特别对于正在接受化疗和放疗的患者或有家族史的高危人群出现新发病灶应想到本病存在的可能性，避免误诊误治。其次，正确应用影象学和内镜的诊断可提高重复癌的诊断率。近年来，18F-FDG PET/CT全身显像用于良、恶性肿瘤鉴别、疗效监测和预后判断，具有重要的临床应用价值。由于PET/CT具有全身扫描功能及很高的灵敏度，因此可使肿瘤患者的第二种原发肿瘤同时显像。核医学医师可一般根据临床经验加以区分。18F-FDG PET/CT在肿瘤患者中检测重复癌有特别的意义，检出的重复癌大多数(85.2%)为早期阶段，对提高患者的生存率有积极意义［10］。

3.2 重复癌的治疗原则 同其他肿瘤的治疗一样，重复癌的治疗也应争取做到早期诊断，早期治疗。在手术方案的选择上又与复发癌和转移癌有所不同，对于重复癌一旦确诊，只要患者全身情况许可，无手术禁忌症，都应采取积极的根治性手术治疗。术前应充分估计肿物切除范围，条件允许的尽量行根治性切除，条件不允许可先行切除危害性较大的肿物，择期行第二癌切除。术后配合放疗和化疗，疗效可能满意，中晚期重复癌预后很差，根据具体病变部位采取合适的治疗方案。而复发癌或转移癌则可行姑息性手术。

3.3 预后 有报道证实，经积极治疗后，重复癌患者的预后并不比单原发癌差［11］，也有人报道重复癌的预后与发病间隔时间有关，发病间隔时间越短，预后越差，该时间恰好与癌瘤易复发转移的时间相仿。

4.总结和展望

在科学技术迅猛发展的今天，癌症的诊治取得了可喜的成绩，肿瘤患者的生存时间和生存质量也得到了很大的改善，重复癌的发生率和诊断率也将随之增高，临床工作中存在着大量将重复癌误诊为转移癌的情况，延误了治疗时机，临床医生加强对重复癌的认识迫在眉睫，对于经过化疗和放疗的恶性肿瘤或有重复癌家族史的高危患者，更应警惕重复癌，加强术后随访，及时给予正确治疗，改善重复癌的预后。在重复癌发生的分子机制中研究较多的是MSI在大肠重复癌的作用，得出MSI可能作为预测大肠重复癌发生的标志，而对于其他类型的重复癌的分子机制的研究还很少，是否也有相似的机制?是否可以用这些机制指导临床诊断和治疗?虽然目前还不能完全明了，但我相信随着分子生物学技术的发展，如果能筛选出重复癌的易感基因，从分子水平早期诊断重复癌，必将大大改善重复癌的预后。

1 Warm S.Gates O.Multiple primary malignant tumors:a survey ofthe literature and a statistical study［J］.Am J Cancer，1932;16(2):1358-1359.

2 Moertel C G.Multiple primary malignant neoplasms［J］.Cancer，1961，14(3):221-223.

3 杨红兵，陆华萍，顾其美，等.重复癌3例报告并文献复习［J］.中华现代影像学杂志，2006，4(6):524-525.

4 Minni F，R Casadei.Second turnouts in patients with malignant neoplasms of the digestive apparatus.A retrospective study on 2406 cases［J］.Ann Ital Chir，2005，76(5):467-472.

5 张晓辉，郭俊英.同时性消化道重复癌文献复习［J］.中国现代医生，2010，6(48).

6 Frank JL，Bur ME，Garb JL，et al.P53 tumor suppressor oncogene expression in squamous cell carcinoma of the hypopharynx［J］.Cancer，1994，73(1):181-186.

7 潘浩，卢国文，朱永红.多原发恶性肿瘤168例临床分析［J］.肿瘤防治研究，1994，59:327.

8 任延律，张岂凡，等.大肠重复癌微卫星不稳定性研究［J］.肿瘤防治研究，2003，30(5):354-356.

9 张立力，张振书，张亚历，等.多原发大肠癌微卫星不稳定性的研究［J］.世界华人消化杂志，1999，7(5):397-399.

10 翟歌，李彪，徐昊平.异时性重复癌一例报道［J］.上海交通大学学报(医学版)，2009，29(10)，1274.

11 赵明芳，刘云鹏.四重原发性恶性肿瘤1例及文献复习［J］.中国医科大学学报，2006，35(3):325.