脑胶质瘤间质缓释化学药物治疗的研究进展

胡 婧，刘松青，唐华飞

(中国人民解放军第三军医大学西南医院药学部，重庆 400038)

脑胶质瘤(glioma，胶质细胞瘤)占中枢神经系统肿瘤的44.6%，是神经外科的难治性疾病之一[1]。由于胶质瘤呈浸润性生长，与正常脑组织分界不清，手术不可能将其彻底切除，术后常复发，化学药物治疗(简称化疗)已成为脑胶质瘤综合治疗的重要手段，但多数化疗药物常规静脉给药时难以透过血脑屏障，无法在颅内达到足够浓度，而加大给药量又会导致全身毒副作用的增加。卡氮芥的脂溶性高、血浆蛋白结合率低、相对容易透过血脑屏障，可直接破坏肿瘤细胞DNA并阻止其复制，被认为是目前最有效的胶质瘤化疗药物之一，但也存在上述问题，而且其体内半衰期很短，只有15 min，疗效仍不理想。针对这些问题，许多学者从不同方面就化疗方式、给药方法与途径等进行了探索，以期提高化疗效果，改善患者生存质量。近年来脑瘤局部缓释药物间质化疗(interstitial chemotherapy)的研究，开辟了脑胶质瘤治疗的又一新途径。

1 理论依据与方法

1.1 间质化疗依据

脑胶质瘤一般具有单发和远隔部位很少转移的特点，复发通常位于原发肿瘤位置2 cm范围内，因此有效杀灭残留的胶质瘤细胞，对于彻底治疗胶质瘤、改善预后具有重要意义。采用动脉灌注给药、调整血脑屏障通透性或直接局部施用化疗药物等方法，尽管提高了脑内药物浓度，但由于卡氮芥等药物很快降解失效，使肿瘤接触药物的时间较短而影响疗效，且毒副作用也很明显。理想的化疗方法是，药物在肿瘤局部呈特异性分布、作用时间长、有效杀灭瘤细胞，且对正常组织的毒副作用小，缓释药物间质化疗基本能满足这一要求[2－5]。

1.2 缓释药物系统

缓释药物(sustained－release drugs)是指将药物包埋于某种聚合物辅料中的一类制剂，通过不同辅料和制备工艺限制药物的溶出和扩散速度，通过聚合物的溶蚀和水解，将药物缓慢、持续、稳定地在局部释放、发挥作用。若释药速度达到恒速，则成为控释药物(controlled－release drugs)。缓 释 、控释药物系统具有以下优点:对于半衰期短的药物可减少给药次数而维持药物作用;使药物浓度平稳，避免“峰谷现象”;保证用药安全性、有效性，尤其是治疗指数低的药物;适合长期用药患者，药物可释放长达几个月甚至几年。

利用生物可降解高分子材料作载体，物理包埋或化学结合抗肿瘤药物，加工成适当的形状后植入术后瘤腔，药物通过扩散、聚合物降解或结合链断裂，以一定的速率释放，达到肿瘤局部化疗的目的，这为恶性肿瘤的治疗开辟了一条新的道路。这种给药方式可绕过血脑屏障控制药物的释放，延长肿瘤内有效药物浓度的时间，直接作用于瘤细胞使病灶部位浓度大大提高，而其他部位浓度较低。另外，载体材料生物可降解，且降解产物无毒，避免了二次手术。

2 聚合物基质

用作抗脑瘤植入剂的生物可降解基质分为两大类:一类是天然高分子材料，如白蛋白、明胶、改性多糖等。另一类是化学合成的高分子材料，如聚酯，包括聚乳酸(PLA)、乙交酯丙交酯共聚物(PLGA)等;聚酸酐，如二对羧基苯氧基丙烷与癸二酸共聚物(PCPP－SA)、脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD－SA);聚原酸酯等。这些材料的生物相容性好，体内可被降解、吸收。

最先在临床上使用可降解材料包埋药物植入脑瘤局部化疗的是Heppner(1963年)，他利用明胶海绵释放癌得星治疗胶质瘤，疗效较好。明胶海绵具有止血作用，释药后敷于瘤床，既可止血，又可瘤内化疗。但明胶海绵具多孔结构，难以存留药物，故作用时间短。

聚酸酐是单体通过酸酐键相连的聚合物，具有优良的生物相容性和表面溶蚀性。1996年被美国食品和药物管理局批准的抗脑瘤膜片Gliadel[6－7]，其基质即为聚酸酐PCPP－SA。该化合物具有3个明显的优点:能长时间稳态释放药物;其降解速率可通过调节共聚物中两单体的比例来控制;能防止化疗药物水解，从而保护药效。PCPP－SA主要是针对亲脂性药物设计的。而最近另一种类型的聚酸酐，脂肪酸二聚体与癸二酸共聚物(PFAD－SA)已被开发出并用于控释亲水性化疗药物，如卡铂等[8]。目前被美国食品和药物管理局批准用于生物医学领域的生物可降解材料多数为聚酯类，如聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物等。以聚原酸酯作为降解体系的基质，具有在酸性条件下易降解的特点，因而在体系中添加酸性物质可以加速其降解，从而可在较大范围内控制药物的释放速度。

3 植入剂的制备、消毒和颅内植入

3.1 制备与消毒

颅内植入剂的制备方法主要有两种:熔解分散法是将聚合物基质加热至熔融，按所需载药量加入固体粉末状药物，搅拌均匀后倾入预热模具中，室温冷却后加工成适宜的大小和形状;溶剂挥发法则将基质和药物按比例溶于某一溶剂中，低温下倾于模具，然后转移至玻璃板上，低温挥发溶剂后，加工成适宜大小和形状。植入剂的消毒一般采用射线照射，但应避免不稳定药物的失活。

3.2 颅内植入方法

动物实验一般是麻醉后备皮消毒，沿中线剪开头皮，打开顶枕区颅骨，掀开骨片将膜片插入脑实质后复位骨片、缝合头皮。临床应用是切除肿瘤组织、创面止血后，按瘤床大小将膜片置于术后瘤床里局部化疗。

4 植入剂的释药机理及药物的颅内分布

从基质中释放的药物能否达到应有的化疗效果，主要取决于药物的释放行为、药物在脑中的分布程度和药物清除的速率。当释放时间短或聚合物的降解速率与药物从聚合物中扩散速率相比较慢时，释药由分散在材料中的药物溶解、溶解在材料中的药物扩散到基质表面、药物在材料与环境介质中分配、溶解在环境介质中的药物扩散到边界层共4步构成。在释放后期或聚合物的降解速率较快时，释药速率主要依赖聚合物的降解。降解可分为两种:表面降解，又称异质性降解，降解从聚合物的最外面开始，可使包埋药物以零级释放;本体降解，又称均质性降解，是在整个聚合物中同时进行。对于体内可吸收的药物缓释体系，较理想的应是材料在体内的降解仅发生在表面而不同时发生在本体中，或整个材料表面活性键的水解速度远较水渗透到材料内部的速度快。因为这样可使得药物的释放保持恒速，从而可通过面积的大小及药物的浓度来控制药物可释放的时间[9]。

Lawrence等[10]考察了大鼠植入3H－BCNU－PCPP－SA后卡氮芥(BCNU)在脑组织中的分布，在30 d的试验中，植入体附近均存在高浓度的卡氮芥(相当于1 mmol)。Kevin分析了紫杉醇(taxol)从PCPP－SA中释放后在兔脑中的分布，植入位点2～3 mm内紫杉醇的脑组织浓度为100～1000 ng/mg，距植入位点4 mm以上范围内脑组织浓度只有约1～10 ng/mg。

5 治疗脑瘤的颅内植入剂

利用不同的载体包埋不同的化疗药物在荷瘤动物颅内植入局部化疗，均能延长动物的生存期。其中有的植入剂已通过美国食品和药物管理局批准，用于人类脑瘤的治疗，有的正在进行临床或临床前试验。

亚硝基脲类:卡氮芥(BCNU)是在脑瘤化疗中应用最广泛的化疗药物。猴颅内植入PCPP－SA－BCNU后，动物无明显神经细胞坏死;核磁共振显示，开始时出现水肿和血块，后消失;尸检表明，植入部位有轻微的炎症反应，但较远的组织正常[11]。此膜片大鼠颅内植入后组织学检查，肝、肺、肾等无异常，生理及行为方面的异常变化均未出现[12]。临床前试验表明，兔和大鼠颅内植入PCPPSA－BCNU膜片后，可持续释放活性卡氮芥达21 d，植入后第3天，距植入位点10 mm的药物浓度仍高达6 mmol/L。用相同剂量在兔脑中立体定向注射，则3 h后药物活性立即消失。同时，也发现PCPP－SA膜片能延长荷胶质瘤动物的生存期[13]。Ⅰ期临床试验中，21例患者脑瘤切除后，膜片植入瘤床，中位生存期为46周，且80%的患者超过1年。经血液、尿液检查表明，PCPP－SA－BCNU植入颅内后无全身副作用。Ⅱ期临床试验中，对22例脑瘤切除患者行颅内植入局部化疗，均不存在与植入体相关的毒性。Ⅲ期临床试验中，有222例患者中颅内植入PCPP－SA－BCNU，患者寿命适度延长，膜片植入组中位生存期为31周，安慰剂对照组为23周[14]。1996年9月，美国食品和药物管理局已批准其用于最常见的脑肿瘤，即复发型多形性成胶质细胞瘤切除手术的辅助治疗。

甲氨蝶呤(MTX):Diemath在1981年利用基质Spongostan浸泡甲氨蝶呤植入术后瘤腔，患者中位生存期达38周，且术后植入剂治疗组长期存活者更多，约20%的患者超过200周。Zeller等[15]发现聚乳酸－甲氨蝶呤(PLA－MTX)能显著抑制接种于大鼠腹侧胶质瘤的生长，但未见临床报道。Dang等[16]利用酰胺键共价连接甲氨蝶呤与载体材料葡聚糖，由于酰胺键相对稳定，甲氨蝶呤从大脑中的清除较未修饰的慢，能在细胞外基质扩散至较远的距离而不失活，和对照组相比能提高动物的存活期。将化疗药物进行修饰，植入后能提高其在瘤组织中的扩散，是一种提高化疗效果的方法。

Blemocine:Katakura于1980年报道，将乳糖与Blemocine压片后，外层以乙基纤维素包被，手术植入狗的大脑中，药物释放50%的时间约11 d。他们在大鼠模型中颅内片剂植入，证明比单纯的腹腔注射更能抑制肿瘤的生长。

5－氟尿嘧啶(5－Fu):1968年，Ringkjob对多形性胶质母细胞瘤手术部分切除后患者肿瘤局部植入包埋5－氟尿嘧啶的明胶海绵膜，但19例患者中仅4例生存期超过4个月。他认为，明胶海绵膜不能持续释放5－氟尿嘧啶，若利用其他载体，生存率有望提高。

铂类:Olivi等[17]将卡铂包埋于基质PFAD－SA中，颅内植入此膜片，可使F98胶质瘤小鼠的中位生存期提高3.3倍。

抗水肿药:脑水肿为脑瘤的并发症之一，临床常利用皮质激素来治疗，常规给药常引起糖尿病、肌肉萎缩等。为降低副反应，Tamargo等[18]报道，高分子材料包埋的地塞米松大鼠颅内植入后，可释放达11 d，颅内浓度较静脉注射高若干数量级，且循环系统中药物浓度极低。因手术切除和化疗药物的释放常引起脑水肿，颅内植入剂中添加皮质类激素有可能减少术后的并发症。

蛋白质类:近年利用基因重组技术生产的抗肿瘤药物，如肿瘤坏死因子、毒素、门冬酰胺酶等均是一些相对分子质量较大的蛋白质，常规给药很难被吸收利用，而且它们不稳定，易被破坏。颅内植入剂的产生使其运用于治疗脑瘤成为可能。另外，利用特定结构的生物高分子作为基因传递系统的载体，定点靶向传递基因，如p53基因、反义RNA等，是保护基因结构完整性、靶向转运基因、提高转染效率的重要手段。

6 展望

利用生物可降解高分子材料包埋化疗药物肿瘤局部植入，是治疗脑瘤的一种全新方法。由于是脑瘤部位直接给药，不受血脑屏障的阻碍，具高效低毒的特点。大量临床试验证明其可提高脑瘤患者的存活率和生存期。植入剂型扩展了用于脑瘤化疗的药物范围，如卡铂、环磷酰胺、紫杉醇等，这些经体外试验证明对胶质瘤有效的药物，因不能透过血脑屏障而使其应用受限。现在可通过将其包埋入高分子基质中，直接植入颅内化疗。一些基因工程药物如新生血管抑制因子、肿瘤坏死因子(TNF)等，用常规途径给药很难达到脑部病灶部位，而采用植入剂便可在肿瘤局部发挥抗癌作用。

脑胶质瘤间质缓释化疗是新发展的一种给药方法，与传统给药方法相比，具有较好的疗效和相对少的副作用。随着新型生物材料和抗癌药物的不断出现，对脑胶质细胞瘤基础和临床的深入研究，相信间质化疗治疗恶性胶质瘤定会取得更大进展。

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