给生命“细致入微”的关怀——访中科院上海生命科学研究院营养科学研究所王福俤博士

本刊记者 黄为军 王 辉

给生命“细致入微”的关怀
——访中科院上海生命科学研究院营养科学研究所王福俤博士

本刊记者 黄为军 王 辉

在科学的浩瀚海洋里，学科领域包罗万象、纷繁复杂：有的科学家从大处着眼，探索茫茫宇宙的无垠时空；也有的科学家从小处入手，研究微观世界的无穷奥秘。然而无论宏观科学，还是微观科学，都以服务人类自身为终极目标。中科院上海生命科学研究院营养科学研究所王福俤博士，正是这样一位从细微处着手，运用当代国际尖端分子生物学前沿技术从事微量元素营养代谢研究，给人类生命与健康注以细微关怀的杰出科学家。

微量元素：生命的“润滑油”

随着社会经济的快速发展，整个人类生活质量随之发生了巨大变革。在饮食方面，这样的改变尤为明显。与曾经“吃不饱、吃不好”的年代相比，对大鱼大肉、山珍海味日渐厌倦的当代人群，在饮食结构方面逐渐“返璞归真”，开始重视营养科学与健康饮食的合理搭配。

我们知道，营养健康与人类疾病密切相关。例如，日常饮食中维生素B摄入过少可使患心脑血管病的概率增大，骨质疏松症患者与饮食中缺少钙和维生素D有很大关系……如何通过日常饮食合理地摄入各种微量营养元素，不断提高人类的生活质量与健康水平，是王福俤博士多年来从事的科研重点课题之一。

2008年中国营养学会最新发布的《中国居民膳食指南》，就饮食结构的合理性提出了具体指导。《指南》中指出：合理膳食的构成包括多个方面，其中富含微量营养素的食物占据了非常重要的位置。

微量元素的摄入过量、不足、或缺乏都会不同程度地引起人体生理的异常或发生疾病。到目前为止已被确认与人体健康和生命有关的必需微量元素有铁、锌、铜、硒、钴、锰、铬、碘等十几种。这每种微量元素都有其特殊的生理功能。尽管它们在人体内含量极少，但它们对维持人体中的一些决定性的新陈代谢却是十分必要的。一旦缺少了这些必需的微量元素，人体就会出现疾病，甚至危及生命。

由此可见，微量元素与人类健康有着密切关系，这些总量不足人体体重万分之五的微量元素，就像润滑油一样，为人体这部复杂机器增添了无限活力。而王福俤博士所从事的微量元素营养代谢研究的重大意义，也正在于此。

“一个划时代的发现”

铁和锌是人体必需的两种最重要的微量元素，这也是王福俤的主要研究方向。1998年，获得博士学位并通过杰出人才引进方式任职于第二军医大学卫生学教研室主任的王福俤，先后获得3项国家自然科学基金项目、1项中国人民解放军总后卫生部科研基金的资助，作为项目负责人开展了锌离子调控脑发育方面的系列研究，在国际上率先发现锌缺乏不可逆损伤胚胎神经元干细胞标志蛋白Nestin的表达和调控。围绕该研究，他先后发表相关科研论文近40篇。

在微量元素研究领域做出了颇有成效的初步尝试之后，王福俤开始把研究的范围向更深更远处拓展。2002年初，王福俤应邀前往美国深造，先后在密苏里哥伦比亚大学、哈佛大学和佛罗里达大学开展了微量元素代谢与人类疾病的系统研究。

国际著名铁代谢专家Nancy Andrews博士是哈佛大学冠名终身教授，在国际铁代谢研究领域极具声望，其实验室更是被公认为国际铁代谢研究的最顶尖实验室。从2004年开始，王福俤来到了哈佛大学，得以在这一国际顶尖实验室从事铁代谢分子机理的研究，参与了发现多个铁代谢重要新基因的研究工作。期间，王福俤系统地掌握了铁代谢相关实验、小鼠遗传学、分子生物学及许多生命科学的前沿实验技术。特别是遗传基因定位、基因敲除小鼠模型等重要实验技术的熟练掌握，为他现在建立和开展国内实验室奠定了坚实基础。目前王福俤正在利用这些特色技术继续寻找微量元素代谢新基因，并与国际多个著名实验室合作寻找肥胖基因、雄性不育基因以及酒精依赖基因等。

进入哈佛大学Andrews实验室之前，王福俤在密苏里哥伦比亚大学师从国际著名锌代谢专家David Eide教授。在Eide博士实验室系统地研究了锌离子转运蛋白ZIP家族调控机理，解读了困惑长达半个世纪的人类遗传病肠病性肢端皮炎的病因之谜，先后在《Human Molecular Genetics》等杂志发表9篇研究论文。最重要的是，在此期间王福俤建立了研究金属离子稳态代谢的实验体系。

从2002年到2008年，在短短6年的时间里，王福俤凭借在微量元素锌铁营养代谢的系统训练和研究，以及一系列的重要发现，逐步成为该领域知名专家。他发现的新基因Mon1a调控巨噬细胞铁再循环机制的研究成果于2007年发表在国际顶尖杂志《Nature Genetics》上，引起该领域的极大重视，国际生物铁学会理事长、国际著名铁代谢专家Jerry Kaplan博士甚至将这一成果称为“一个划时代的发现”！

美国科学院院士、国际著名锌营养专家Cousins博士也曾对王福俤的成就予以了高度评价：“在世界顶尖实验室的系统训练使得王福俤博士成为微量元素营养代谢领域难得的优秀人才。”

将“锌”、“铁”研究进行到底

不少营养师都知道，缺锌、缺铁会有什么表现症状，补锌、补铁又该注重哪些饮食搭配。然而，这些微量元素有何特性，又是通过怎样的机制影响人体健康的？它们还有哪些不为人知的作用？这一系列深层次的问题是很多营养师无法解答的。刚刚经历国民经济从极度落后到高速发展的中国，在增强国民体质、保障国民身体健康方面，仍有很长一段路要走。于是，微量元素营养代谢领域的专业人才就显得尤为重要了。当时，在微量元素营养代谢研究领域崭露头角的王福俤，很快便受到了祖国的邀请。

2008年，王福俤响应来自祖国的召唤，欣然回国，就职于中科院上海生命科学研究院营养科学研究所，开始面向祖国人民，有针对性地开展一系列的研究。回国不久的王福俤，迅速以国外所学技术为依托，组建起了矿物质分子营养学实验室，目前实验室已有研究人员20余名，其中包括博士后2名，同年8月入选中科院“百人计划”。

回国的第一年中，王福俤便与国际同行合作首次阐明了TRPML1蛋白是一种二价铁离子通道。研究成果以中科院营养科学研究所的名义发表在国际著名杂志《Nature》上。

近几年来，王福俤继续以铁和锌两种微量元素为主要对象，进行了全面深入的研究，在铁营养代谢研究领域，他先后发现4个新基因参与铁的吸收、转运和代谢，并明确了这些基因调控的分子机制，该研究成果极大地丰富了铁代谢通路的基础理论，并为相关代谢疾病诊断和治疗提供了重要的理论依据，也正是这些重大研究成果，王福俤被中国科学院的研究生风趣地称为“铁人”。

而在锌营养代谢研究领域，他首先发现了哺乳动物锌离子转运蛋白家族ZIP1、ZIP2、ZIP3、ZIP4和ZIP5基因吸收锌离子的功能及调控机制；明确ZIP4突变是人类遗传性肠病性肢端皮炎的病因；还发现果蝇和酵母锌离子转运新基因FOI和Msc2。这些研究成果对理解机体锌离子吸收、转运和代谢提供了珍贵的理论依据，研究论文被广泛引用。

锌是人体必需的微量元素。锌缺乏是严重威胁全球人类健康的营养学和公共卫生学问题之一。但目前我国有关锌营养代谢的基础研究相对薄弱，因此开展相关研究至关重要。为此，王福俤计划开展锌离子稳态调控系列研究，为预防和治疗锌代谢相关疾病提供重要理论支持。

“锌离子代谢稳态调控是非常精细、复杂、多步骤、顺序发生的过程。我们计划设置三个课题同时开展攻关，具体课题分别为ZIP10条件性基因敲除小鼠构建及功能研究、ZIP11参与免疫调控的分子机理以及ZIP12离子转运特性鉴定。三个课题间相辅相成、互相联系成为一个有机整体。”对这项工作的前景，王福俤满怀信心，“这项工作如果做得好，其成果对理解锌稳态调控分子机理至关重要，最终期望我们的系列研究成果为防治锌代谢失衡相关疾病提供理论依据。”

在锌铁营养代谢研究领域，王福俤目前有多项国家重大基础科研项目正在如火如荼地展开，如中国科学院“百人计划”项目“锌和铁离子稳态调控的分子机理”，国家自然基金面上项目“铁离子转运代谢的动态及分子调控机理研究”、“利用条件性基因敲除小鼠研究转铁蛋白Fpn的功能”以及国家重点基础研究发展计划（973）项目“铁离子参与神经退行性病变的分子细胞遗传机制”都已进入研究的关键阶段，其最新的国家自然基金重点项目“表观遗传在铁稳态代谢中的作用及调控机制”以及上海市基础研究重点项目“器官铁蓄积的表观遗传调控分子机理研究”的研究也在紧锣密鼓地进行着。

他介绍说，“铁稳态对维持机体健康至关重要。铁稳态代谢的研究以往多集中在遗传学方面，然而表观遗传是否参与铁稳态调控尚不明确。我们意外地发现参与表观遗传的基因敲除小鼠脏器铁离子蓄积，在国际上首次将表观遗传与铁代谢联系起来，这又将是令人振奋的重要研究领域。”为此，在该项目中，王福俤团队将以表观遗传基因敲除小鼠为模型，结合高通量表观遗传组学平台及功能性筛选体系，把明确表观遗传的靶向器官及调控基因定为本项目的研究目标。

“以人为本”服务国民健康

近年来，王福俤及其领导的科研团队开始尝试将其多年来基础研究的成果转化为临床应用性研究。例如，针对中国人群膳食结构与疾病谱开展了“中国人群血色病的流行病学及基础研究”专项研究。原发性血色病是一种遍及全球的人类遗传病，患者因组织器官中铁离子过度沉积而导致肝脏、胰腺、心脏等多器官功能障碍，并最终导致肝硬化、肝癌及糖尿病等并发症。血色病在欧美白人中发病率高达200分之一，被认为是人类第一大肝脏遗传病，然而有关中国人群血色病的研究目前却非常少。“铁过载和缺铁性贫血是威胁我们国人健康的隐形杀手，以往多被忽视，研究明确它们的发病规律，研发经济高效、适合我国国情的防治措施也是我们团队的重要使命，”王福俤这样介绍道。

不断求索的王福俤也在不断创新理念，他在国际上首次提出了“疾病离子组学”的全新理念，即通过大规模的人体组织样品中微量元素谱测定，揭示微量元素平衡与人体疾病关联。通过大样本人群研究，王福俤发现了可用于预测人体肥胖及糖尿病危险性的微量元素平衡模式，并为防治这些代谢性疾病提供了新方向。

除了在锌铁领域坚持“术业有专攻”，王福俤同时也注重统筹兼顾、研发并举。多年来，他已在营养科学领域走出了一条独特的科研与生产相结合的道路，主持并完成多项功能食品的研究开发。其中，降脂保健果茶、用于食品添加剂的系列新型微量元素有机化合物工艺已经转让上市；新型保肝解酒植物复方功能食品、新型复合浓缩鱼油降血脂功能食品、维生素D强化功能食品、男性抗疲劳植物复方功能食品等多项功能食品申报了国家专利。“功能食品对防治疾病维护健康具有重要意义，功能食品在我们国家是朝阳产业，研发和引导健康的功能食品是我们营养科研人员的职责。”王福俤对我国的保健食品产业充满了期望。

谈及这些成就，王福俤谦逊地表示，这都是他和他的研究团队共同努力、团结协作、集体智慧的结晶。“团结互助、朝气蓬勃是一个团队取得成功的重要保障，”王福俤总结道。

探索重金属危害健康之谜

世界卫生组织将食品安全问题定义为“食物中含有毒、有害物质，影响人体健康的公共卫生问题”。目前这一问题早已成为全球普遍关注的社会问题之一，而在中国，食品安全问题尤为严重，重大食品安全案件层出不穷。除去生产管理方面的主观因素，造成食品安全问题的客观因素也有很多，如食品中包含致病性微生物、农药残留、重金属等污染物质、有害添加剂等。因此，解决食品安全问题需要多学科、多领域的共同努力。

作为国内微量元素研究领域的专家，王福俤以重金属为研究对象，对威胁食品安全的重金属污染问题正在开展深入系统的研究。

重金属是指密度在5.0克/立方厘米以上的金属元素，其中镉和铅等元素可纳入王福俤所研究的“微量元素”行列。根据矿物质的生理功能，铁、铜、锌、钴等是人体必需的微量元素；有一些则是人体不需要的，并且摄入微量就可能导致中毒，如镉、汞和铅等，这些常被称为重金属。随着人类对重金属的开采、冶炼、加工及商业制造活动日益增多，不少重金属进入大气、水、土壤环境，引起环境污染，导致环境恶化，并通过污染食品、饮用水、空气等最终威胁到人体健康，重金属污染已经成为危害我国居民健康的重要杀手。

食物链中的水产品是人体摄入蓄积重金属的关键环节。针对这一特点，王福俤巧妙地建立了大规模的基因组斑马鱼突变筛选平台，目前已获得了多个参与重金属蓄积的新基因，这将为揭示重金属危害人体健康以及研发防治重金属人体蓄积新措施带来希望。2010年11月，王福俤受邀参加了在澳大利亚阿德莱德举办的“中澳农业、粮食安全与健康研讨会暨第七届中澳科技研讨会”，在大会报告《中国的重金属污染与食品安全》中，王福俤重点介绍了他在这方面的研究成果。

早在2009年10月中国科学院承办的东方科技论坛“食品安全学术研讨会”上，王福俤就曾指出，全国每年受重金属污染的粮食达1200万吨，造成直接经济损失超过200亿元。为此他建议，我国应在土壤重金属污染治理、重金属危害人体健康生物标志物等方面加强研究和应用。

在2010年9月举行的农村食品安全论坛上，王福俤作为特邀专家根据自己的研究总结，对“重金属和食品安全”这一问题进行了更为深入地探讨和阐释。王福俤提出，食品安全不是食品生产者个人的问题，而是全社会的问题，食品安全与每个人有关，需要人人参与。重金属污染与农村食品安全问题只是整个食品安全领域中的冰山一角。“加大科研投入，做好食品卫生知识的宣传推广，建立和完善法律法规的监管体系等一系列促进和保障措施，才是保障食品安全的长远之计。”

作为最年轻的十位来自美国的海外代表之一，王福俤曾于2007年受邀参加了第二军医大学“首届海外杰出校友报告会”，他在大会演讲中深情地说到：“学成归国、造福国民是我最大的梦想。”

微量元素虽“微”，意义却很重大。为梦想而努力，给生命细致入微的关怀，愿王福俤博士的研究在自己的祖国取得更大的突破。

专家简介：王福俤，博士、研究员、教授、博士生导师、中国科学院“百人计划”获得者。现任中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所矿物质分子营养学研究组组长、美国佛罗里达大学客座正教授、国家卫生部食品安全国家标准评审委员会委员、上海营养学会理事及中国营养学会老年营养分会委员。河北医科大学学士、同济大学营养与食品卫生学硕士、第二军医大学营养学博士；1998年博士毕业后在第二军医大学海军医学系工作4年，后前往美国密苏理哥伦比亚大学营养学系（博士后）、哈佛大学医学院和波士顿儿童医院（研究员）及佛罗里达大学食品科学与人类营养系（研究副教授）开展研究。2008年被中国科学院作为海外杰出人才引进回国。