肾上腺色腙片剂说明书中不良反应等项表述的商榷

孙华君,徐 红

(1.第二军医大学长海医院药学部,上海 200433;2.江苏省东海县人民医院药剂科,江苏连云港 222300)

上海信谊药厂有限公司生产的肾上腺色腙(carbazochrome)片剂说明书(核准日期 2006-12-12,修订日期2009-06-03)的不良反应项中有“可产生水杨酸样反应”的表述,药物过量项中也有“可引起水杨酸样反应”,药理毒理项中注明“为肾上腺素的氧化产物肾上腺色素的缩氨脲水杨酸钠盐”,这些内容均与说明书中的成分及其化学名称不符。肾上腺色腙片剂说明书的成分项下标注为“化学名称:3-羟基-1-甲基-二氢吲哚-5,6-二酮缩氨脲”,其执行标准为1989年版《国家卫生部药品标准-化学药品及制剂》第一册WS1-78-83-89。按照《中华人民共和国药典》的惯例,如果肾上腺色腙是水杨酸钠盐,则水杨酸钠的结构应该出现于说明书的分子式中,计算分子质量时也应计入水杨酸钠,但实际水杨酸钠的结构在说明书的分子式中并未列出,分子质量中也未计入。片剂生产执行标准并未明示其中含有水杨酸钠,HPLC图谱中也未出现水杨酸的色谱峰[1],说明片剂中并不含水杨酸盐。

《日本药局方》第七版、第八版收载了肾上腺色腙,用法用量为“口服,每次2～5 mg,每日3次”,同时特别说明注射液pH值为11.2[2]。国内比较早的《药物手册》中,对肾上腺色腙(原文名称为安得诺新,adrenobazonum)的片剂和注射剂分别进行了介绍[3]。“片剂1 mg,注射液为安得诺新0.5%与水杨酸钠12.5%的灭菌水溶液”。国内较早生产肾上腺色腙(当时名称为肾上腺色素缩氨脲)原料的是原上海第十八制药厂,片剂则是由原黄河制药厂生产,每片2.5 mg,用法为每次1～2片,一日 3～4次。但是,后来的许多药物手册将肾上腺色腙笼统描述为“本品含有水杨酸”,其实是将制剂内容与主要成分的表述混淆了起来,延续至今。肾上腺色腙片剂说明书不良反应中“可产生水杨酸样反应”的表述未能检索到相应支持文献[4],文献报道的均为注射制剂的不良反应,主要表现为过敏反应、注射部位硬结、皮下出血、紫斑等。文献中将这些不良反应均归为制剂中水杨酸盐所致。肾上腺色腙的结构与水杨酸相比,虽然都有苯环,但是侧链差异较大,因此从理论上分析,肾上腺色腙片剂应该不会引起水杨酸样反应。

虽然肾上腺色腙没有被《中华人民共和国药典》收录,但是其临床应用广泛,说明书中的表述应该准确,以保证安全用药。国家食品药品监督管理局2006年颁布的《化学药品和治疗用生物制品说明书规范细则》规定,药品成分项下应该列出活性成分的化学名称、化学结构式、分子式和分子质量。因此,如果肾上腺色腙片剂制剂的投料为肾上腺色腙及水杨酸钠盐,则成分项下应该标明水杨酸钠盐,而实际没有。《中国卫生部药品标准》中也没有说明,片剂含量测定也未讨论到水杨酸吸收的干扰,因此片剂中应该不含有水杨酸钠。注射剂加入水杨酸钠作为助溶剂,可产生水杨酸样反应,按照《化学药品和治疗用生物制品说明书规范细则》,“处方中含有可能引起严重不良反应的辅料的,该项下应当列出该辅料名称”。水杨酸与肾上腺色腙结合后虽然没有改变其药理作用,但增加其溶解度,注射剂引起的不良反应与水杨酸的药理活性可能有一定的关系。郑州羚锐制药股份有限公司生产的肾上腺色腙片的说明书(核准日期2007-07-03)没有明示。上海信谊金朱药业有限公司生产的肾上腺色腙注射液说明书(核准日期2006-11-16)的辅料项中列出了水杨酸钠,药理项中“肾上腺素的氧化衍生物”的表述都是符合实际情况的。建议相关生产企业对肾上腺色腙片剂的说明书信息进行核实,同时进行相应的临床试验与观察,积累临床资料,及时修订药品说明书,保障临床用药安全

[1] 林 洁,赖建斌.HPLC法测定肾上腺色腙片的含量[J].海峡药学,2009,21(2):43-44.Lin Jie,Lai JianBin.Determination of the content of carbazochrome tablets by HPLC method[J].Strait Pharm J,2009,21(2):43-44.Chinese

[2] 日本公定书协会.第八改正日本药局方第一部解说书[M].东京:广川书店,1971:C-566.Society of Japanese Pharmacopoeia.Explication(Volume 1)of the Japanese Pharmacopoeia(8th ed)[M].T oky o:Hirokawa Publishing Company,1971:C-566.Japanese.

[3] 叶 震.药物手册[M].北京:人民卫生出版社,1965:158.Ye Zhen.Handbook of M edicines[M].Beijing:People's Health Press,1965:158.Chinese.

[4] 孙华君,黄 磊.肾上腺色腙片剂及注射液的有效性安全性回顾分析[J].中国药物警戒,2010,7(11):683-685.Sun HuaJun,Huang Lei.Review of safety and effectiveness of carbazochrome tablets and injection[J].Chin J Pharmacovigil,2010,7(11):683-685.Chinese with abstract in English.