氟喹诺酮类药抗感染疗效影响因素分析

王楠，朱立勤孙鹤，陈国瑞，王浩（.天津医科大学，天津市00070；2.天津市第一中心医院，天津市 0092；.天津大学，天津市 00072；.天津市胸科医院，天津市 0005）

氟喹诺酮类药是目前临床应用广泛的一类人工合成抗菌药物，因其抗菌谱广、抗菌作用强等特点而广泛用于临床。随着该药在临床的广泛应用，呈现出耐药性增长过快的趋势。卫生部也相继出台了相应的文件，以规范和限制氟喹诺酮类药的使用。如何合理使用该类药、应用中有哪些需着重关注的因素是临床关注的焦点。本文对天津市第一中心医院2009年使用该类药的患者进行监查，分析影响氟喹诺酮类药抗感染疗效的主要因素，为临床合理用药治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2009年天津市第一中心医院住院患者中，诊断为感染性疾病、并使用氟喹诺酮类药进行治疗的248例患者作为研究对象。

符合下列条件者纳入本研究中：（1）细菌感染的诊断明确；（2）符合该类药适应证；（3）仅使用1种抗菌药物；（4）用药疗程在3～14 d之间。

有以下情况之一者，从本研究中剔除：（1）检验指标记录不完整；（2）因各种原因中途停药者；（3）治疗期间进行外科相关治疗，如手术等。

1.2 量表设计

制定调查量表，选择治疗效果以及患者的年龄、性别、吸烟史、饮酒史、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬酸氨基转移酶（AST）、药物品种、给药频率、给药时间等11项因素作为评价指标，记录疗效和各项评价指标值。年龄、性别、吸烟史和饮酒史以病案记录为准；Cr、BUN、ALT、AST以实验室检查数据为准；药物品种、给药频率和给药时间以医嘱为准。

1.3 疗效判定依据[1]

患者在观察期内（入院2周以内）：（1）白细胞值等实验室检查结果恢复正常；（2）体温、咳嗽、咯痰等症状、体征有明显好转；（3）影像学检查恢复。上述3点均符合者视为有效，1点或以上不符合者视为无效。

1.4 数据处理与统计分析

使用SPSS15.0软件对数据进行统计分析和处理。患者自身及给药情况对药物疗效的影响采用多因素Logistic回归分析，P＜0.05表明差异有统计学意义。

2 结果

2.1 量表中分析的基本情况

根据入选和剔除标准，共入选病例132例，其中男性78例，女性54例。治疗有效者108例，无效者24例。肝肾功能正常参考值范围为：Cr（男性 62～115 μmol·L－1，女性 44～97 μ mol·L－1）；BUN（2.9～8.2 mmol·L－1）；ALT（男性5～40 U·L－1，女性5～35 U·L－1）；AST（男性0～40 U·L－1，女性0～32 U·L－1）。量表中分析因素基本情况见表1。

表1 分析因素基本情况Tab 1 General information of influencing factors

2.2 各影响因素对药物抗感染疗效影响的多因素分析

将性别、年龄等11项因素与药物疗效进行Logistic多因素回归分析，结果见表2。从表2统计结果看，年龄、性别、Cr、ALT、AST是影响氟喹诺酮类药抗感染疗效的主要因素（P＜0.05）。

表2 影响因素的多因素Logistic回归分析Tab 2 Multi-factor Logistic regression analysis of influencing factors

2.3 药敏试验结果

在纳入本研究的132例病例中，有14例微生物试验培养出致病菌，检出率仅为10.6%，其药敏试验结果见表3。

3 讨论

3.1 本研究的意义

抗菌药物临床的合理应用主要基于以下3方面：一是有应用抗菌药物的指征；二是根据药敏试验结果，选用适当药物品种；三是根据患者具体情况，制订个体化给药方案。氟喹诺酮类药为广谱抗菌药，对革兰阴性和阳性菌均有作用，其中对革兰阴性杆菌作用最强，对肺炎克雷伯菌、产气荚膜杆菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属等细菌具有强大的杀菌作用，目前广泛用于治疗尿路感染、呼吸道感染、腹腔感染等感染性疾病。近20年来，氟喹诺酮类药不断有新品种问世，是发展最快的抗菌药物之一。2009年全身用抗细菌药类市场上，氟喹诺酮类占10.40%，仅次于头孢菌素类（51.52%）和青霉素类（12.66%），列第3位。近年来，细菌对氟喹诺酮类药的耐药性也呈上升趋势[2]。而临床上对氟喹诺酮类药的选用，多根据患者临床诊断及药敏试验结果，往往忽略患者的个体差异。本研究针对患者个体情况与该类抗菌药疗效间的相关性，探究二者的内在联系，确定影响药物疗效的个体因素，从而为该药的临床个体化使用提供理论依据。

表3 氟喹诺酮类药药敏试验结果Tab 3 Results of drug sensitive test of fluoroquinolones

3.2 主要影响因素

3.2.1 年龄、性别。根据Logistic回归分析的结果，年龄对氟喹诺酮类药有显著影响（P＜0.05）。文献认为[3]，老年人使用氟喹诺酮类药时，由于脏器功能较差，如肾脏血流改变，肾小球滤过功能下降等，药动学存在潜在的变化。如果老年患者肌酐清除率下降，则可导致血药浓度升高，因此在应用该类药时需要减量。但我们也不能把年龄作为调整剂量的绝对标准。有相关研究显示，环丙沙星在65岁以上和65岁以下受试者的药动学参数大体上一致[4]。从相关性角度看，氟喹诺酮类药对65岁以下人群疗效更佳，可能与病程更短、身体状况更好、联合疾病较少等有一定关系。据此提示临床在用药时，需要结合老年患者的身体状况以及病情变化，随时对用药方案进行合理的调整。以往未见性别对该类药疗效影响的文献报道。本研究结果显示，男性患者疗效更明显。

3.2.2 肾功能的影响。肌酐是人体肌肉组织代谢产生的小分子物质，主要经肾小球滤过排出体外，正常情况下，血肌酐值应当维持在一定范围内。通过肌酐值计算出的肌酐清除率，反映肾脏的代谢能力，肌酐清除率过低，说明肾脏代谢功能下降。文献显示[5，6]，氟喹诺酮类药，如左氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、洛美沙星等，由于消除半衰期等的改变，其血药浓度随肾脏肌酐清除率的降低而升高。Bellmann等对肾功能重度损害患者的研究结果表明，左氧氟沙星的t1/2为20～25 h，是其正常值（t1/27 h）的3倍左右[7]。

多篇文献[8，9]提出了肾脏滤过功能与用药剂量的关系，提出可采用测定肌酐清除率的方法将肾功能损害程度分为轻度、中度和重度，然后根据损伤程度调整用药方案。本研究中多因素Logistic回归分析显示，肌酐值为影响氟喹诺酮类药疗效的主要因素（P＜0.05）。提示临床对严重肾功能不全的患者在使用该类药时应给予特别关注，有必要对血药浓度和肾功能进行监测，并据此拟定个体化给药方案，以期待在达到最佳疗效的同时最大限度地防止药物对肾脏的影响。对肌酐值异常的15位患者进行分析时发现，其中12位为65岁以上的老年患者。因此，在对老年患者用药时，更需注意其肾功能，根据检测结果对给药间隔和用药剂量进行调整，并尽可能选择肾毒性较小的药物进行治疗。

3.2.3 肝功能的影响。本研究多因素Logistic回归分析显示，ALT、AST为影响氟喹诺酮类药疗效的主要因素（P＜0.05）。ALT、AST是存在于干细胞浆中的一类重要的氨基转移酶，其血浆浓度升高可反映肝功能的改变。诺氟沙星、氟罗沙星等氟喹诺酮类药需通过肝脏代谢，肝受损会影响这些药的代谢，从而使血药浓度升高。本研究结果显示，肝受损患者使用氟喹诺酮类药疗效上有差别，可能与药物代谢受影响，血药浓度改变有关。虽然氟喹诺酮类药的肝毒性相对较小，但也有文献报道其严重肝毒性的个案[10，11]。因此，肝受损患者在使用氟喹诺酮类药时应慎重选择适宜的剂量，以提高其安全性。

3.2.4 药物品种的影响。本文132例病例中，55例使用莫西沙星，66例使用左氧氟沙星，5例使用环丙沙星，6例使用洛美沙星。经多因素Logistic回归分析，药物品种不是疗效的主要影响因素，表明各药物间疗效差异不明显，另外也可能与环丙沙星、洛美沙星的例数较少有关。也有文献报道[12]，莫西沙星在治疗社区获得性下呼吸道感染的临床疗效优于左氧氟沙星。本研究中2药治疗多种感染性疾病，未发现疗效明显差异。

3.2.5 给药频率的影响。分析结果显示，给药频率不是疗效的主要影响因素。该类药为浓度依赖型抗菌药物，每日1次给药效果更佳。在本文涉及的使用药物中，除了洛美沙星为每日2次给药外，其他药物均为每日1次给药，符合该类药的应用特点。

3.2.6 药敏试验结果。本研究中132例患者仅有14例报告检出了致病菌，占10.6%，提示临床在标本的采集等环节尚需改进。由于致病菌检出率较低，无法对其进行相关性统计分析。在仅有的14例药敏试验报告中，铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌等全部对氟喹诺酮类药耐药，大肠埃希菌部分耐药，肺炎克雷伯菌、嗜麦芽窄食单胞菌等敏感。

3.2.7 本研究的不足。本研究从临床药学角度出发，利用统计学手段对影响氟喹诺酮类药疗效的因素进行分析，为临床提供参考。但仅有10.6%的临床病例经微生物学检查检测出致病菌，存在资料数量的限制，因此对疗效与药敏间的相关性分析无法作出差异性的分析，更大样本的研究可能提供更详实的分析结果。

4 结论

氟喹诺酮类药在临床使用当中，尤其要注意年龄、性别、肝肾功能。男性患者使用该药疗效更好；老年患者、肾功能异常患者疗效差；肝功能异常患者因代谢异常可能增加血药浓度，应根据患者病情变化给予合适的剂量和给药间隔。

[1] 赵德恒，李娅杰，谢松梅，等.对抗菌药物临床试验指导原则中疗效评价标准的考虑[J].中国临床药理学杂志，2008，24（6）：564.

[2] LaPlante KL，Rybak MJ，Tsuji B，et al.Fluoroquinolone Resistance in Streptococcus pneumoniae：Area Under the Concentration-Time Curve/MIC Ratio and Resistance Development with Gatifloxacin，Gemifloxacin，Levofloxacin，and Moxifloxacin[J].Antimicrob Agents Chemother，2007，51（4）：1 315.

[3] Stahlmann R，Lode H.Safety considerations of fluoroquinolones in the elderly：an update[J].Drugs Aging，2010，27（3）：193.

[4] Wiseman LR，Balfour JA.Ciprofloxacin.A review of its pharmacological profile and therapeutic use in the elderly[J].Drugs Aging，1994，4（2）：145.

[5] Zhang J，Xu Jf，Liu YB，et al.Population pharmacokinetics of oral levofloxacin 500 mg once-daily dosage in community-acquired lower respiratory tract infections：results of a prospective multicenter study in China[J].J Infect Chemother，2009，15（5）：293.

[6] 王明霞，白颐卿，杜恩起.氟喹诺酮类药物在肾功能损害患者中的药物动力学[J].中国医院药学杂志，2000，20（5）：291.

[7] Bellmann R，Egger P，Gritsch W，et al.Elimination of levofloxacin in critically ill patients with renal failure：influence of continuous veno-venous hemofiltration[J].Int J Clin Pharmacol Ther，2002，40（4）：142.

[8] 陈五波，林辉龙.肾功能减退时抗菌药物的应用[J].基层医学论坛，2009，13（7）：247.

[9] Ohtani H，Kinoshita Y，Nagasaki Y，et al.Dosage adjustment of quinolone antibiotics and angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with renal dysfunction[J].Int J Clin Pharmacol Ther，2006，44（9）：428.

[10] Figueira-Coelho J，Pereira O，Picado B，et al.Acute hepatitis associated with the use of levofloxacin[J].Clin Ther，2010，32（10）：1 733.

[11] Verma R，Dhamija R，Batts DH，et al.Moxifloxacin induced fatal hepatotoxicity in a 72-year-old man：a case report[J].Cases J，2009，2：8 063

[12] 李志强，张印刚，邱 方.莫西沙星与左氧氟沙星治疗社区获得性下呼吸道感染的系统评价[J].中国药房，2011，22（4）：364.