西罗莫司治疗肾移植后排斥反应的疗效、不良反应与其血药浓度的相关性分析Δ

牟静，傅晓华，任斌，唐蕾#（.中山大学附属第一医院，广州市50080；.广州新海医院，广州市50300）

西罗莫司是大环内酯抗生素类免疫抑制剂，能阻断T淋巴细胞活化的后期反应（增殖），抑制细胞从G1期进入S期，阻断白细胞介素-2与其受体的结合，使Tc、Td细胞不能成为具有免疫应答作用的致敏性T淋巴细胞而发挥其免疫抑制作用[1]。临床上西罗莫司常用于防治肝肾移植术后的排斥反应，但西罗莫司具有较大的个体差异，治疗窗窄，极易发生严重不良反应，因此需对其进行血药浓度监测。本文通过对西罗莫司血药浓度与疗效、不良反应的相关性进行分析，确定其安全、有效的血药浓度范围，对及时调整给药剂量、指导临床合理用药具有重要意义。

1 对象与方法

1.1 对象

入选本研究的病例均为2006－2009年在中山大学附属第一医院接受肾移植的患者，患者的性别、年龄、体重、血药浓度、肌酐清除率、肝功能指标等资料见表1。

表1 肾移植病人的人口统计学资料Tab 1 Demographic data of renal transplantation patients

1.2 用药方案

患者在移植术后接受西罗莫司+泼尼松+环孢素或他克莫司或霉酚酸酯三联免疫抑制治疗，其中3名服用环孢素，36名服用他克莫司，余者服用霉酚酸酯进行联合免疫抑制治疗。

移植后48 h内开始服用西罗莫司，首次负荷剂量为6 mg，维持剂量为2 mg，每日1次。术后第7～10天测量1次西罗莫司全血谷浓度，以后每月测量1次，根据病人的临床情况调整西罗莫司的维持剂量。术中及术后2 d，ivgtt给予甲泼尼龙500 mg·d－1，以后po给予泼尼松30 mg·d－1，第3个月减量至10～20 mg·d－1，第6个月减至5～10 mg·d－1。

霉酚酸酯用量500～1 500 mg·d－1，每日2次。

他克莫司用量1～5 mg·d－1，每隔12 h分2次po给药，术后1月内血药浓度控制在8～12 ng·mL－1范围内，1年内控制在6～10 ng·mL－1范围内。

环孢素用量100～325 mg·d－1，每日2次。术后1月内谷浓度控制在200～350 ng·mL－1范围内，术后第3个月，浓度控制在150 ng·mL－1左右，至术后第6～9个月，浓度控制在50～100 ng·mL－1范围内。

研究过程中，定期常规体检，观察生命体征，定期行血常规、血生化、肝功能、肾功能、血糖、血脂、血药浓度监测等实验室检查。

1.3 实验室检查

采用高效液相色谱（HPLC）法测定患者西罗莫司稳态谷浓度，在整个治疗过程中进行治疗药物监测，以便及时调整给药剂量。

1.4 资料分析

2 结果

2.1 西罗莫司血药浓度影响因素

共收集西罗莫司血药浓度数据112份。女性患者西罗莫司平均血药浓度为（6.9±2.4）ng·mL－1，男性患者平均血药浓度为（5.6±2.9）ng·mL－1，两者差异有统计学意义（P＜0.05）。血药浓度与体重呈负相关（P＜0.05），与给药剂量/体重比呈正相关（P＜0.05）。另外，不同年龄组（＜65岁vs.＞65岁）血药浓度差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 西罗莫司血药浓度与临床检查指标

将西罗莫司血药浓度分为＜8 ng·mL－1和＞8 ng·mL－1组，考察不同血药浓度组血常规、血生化等指标的差异，结果见表2。

表2 西罗莫司血药浓度对临床检查指标的影响Tab 2 The influence of plasma concentration of sirolimus on clinical index

由表2可见，西罗莫司血药浓度对血常规指标没有影响（P＞0.05）。患者服用西罗莫司后，其AST、ALT、ALP、GGT、DBIL、IBIL、TBIL均有升高，血药浓度＞8 ng·mL－1时，其各项肝功能指标均明显高于血药浓度＜8 ng·mL－1组（P＜0.05）。因此，西罗莫司的血药浓度应控制在＜8 ng·mL－1范围内，以减少其对肝功能的损伤。

2.3 西罗莫司血药浓度与肌酐清除率

将西罗莫司稳态谷浓度分成＜4 ng·mL－1、4～8 ng·mL－1和＞8 ng·mL－1组，平均肌酐清除率分别为（54.87±43.87）、（79.94±30.75）、（76.71±39.74）mL·min－1·70 kg－1，不同血药浓度组肌酐清除率有明显差异（P＜0.05），血药浓度控制在4～8 ng·mL－1时，肌酐清除率最高，肾功能恢复情况最佳。

参照中点效应分析法[2]，将每组中肌酐清除率大于平均肌酐清除率（74.05±36.71）mL·min－1·70 kg－1者视为有效，其例数记为fa，每组中肌酐清除率小于（74.05±36.71）mL·min－1·70 kg－1者视为无效，其例数记为fu，计算效应比值fa/fu，将fa/fu≥1的西罗莫司谷浓度组视为有效浓度组。将每组西罗莫司谷浓度与对应肌酐清除率、fa/fu作图，见图1。

图1 肾移植病人Ccr、fa/fu与西罗莫司血药浓度的相关性Fig 1 The relationship between Ccr，fa/fu and plasma concentration of sirolimus in renal transplantation patients

由图1可见，肌酐清除率和效应比值fa/fu均随西罗莫司血药浓度的增加呈逐步上升趋势，血药浓度为4～8 ng·mL－1时，肌酐清除率和效应比值fa/fu最高；血药浓度＞8 ng·mL－1时，肌酐清除率和效应比值fa/fu均下降；血药浓度＜4 ng·mL－1时，效应比值fa/fu＜1，视为治疗无效。

3 讨论

西罗莫司用于防治肾移植后的排斥反应，其疗效确切，但其治疗窗窄，患者个体差异较大，因此，血药浓度监测对于增强西罗莫司治疗的有效性，降低不良反应发生率，具有重要意义[3]。临床上，西罗莫司的治疗方案较多，可单独给药或与他克莫司、环孢素等联合应用，不同给药方案其血药浓度维持范围也各不相同。一般认为，血药浓度控制在6～12 ng·mL－1能有效地降低排斥反应。本研究结果表明，西罗莫司稳态谷浓度＞8 ng·mL－1时，患者AST等各项肝功能指标明显升高，出现严重肝功能损伤；稳态谷浓度在4～8 ng·mL－1范围内，移植肾肌酐清除率明显升高，肾功能的恢复情况较好。故推荐临床用药时应尽量将患者的稳态谷浓度控制在4～8 ng·mL－1水平，可增加西罗莫司应用的安全性和有效性。本研究结果与国内文献报道的西罗莫司有效血药浓度一致[4]。

西罗莫司不良反应较多，主要有高脂血症、感染、肝功能异常、造血系统损伤等[4～8]。本研究中未发现严重的造血系统损伤，主要不良反应为肝功能损伤。西罗莫司在体内的药动学特征受年龄、性别、体重、种族等多种因素影响[9～12]，因此，本研究对中国人服用西罗莫司后血药浓度与药物不良反应、疗效进行相关性分析，对监测西罗莫司血药浓度、制订个体化抗排斥反应方案具有重要意义。但本研究的样本量有限，可扩大样本量进行深入研究和分析，为指导西罗莫司临床合理用药提供更充分的依据。

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