异甘草酸镁注射液防治化疗药物所致急性肝损伤的临床观察

张学苗，赵 欣，任秀华（山东德州市中医院肿瘤内科，德州市 253013）

药物性肝损伤是常见的药品不良反应，发生率为3%～9%[1]，引起药物性肝损伤的前3位药物依次为中草药、抗肿瘤药、抗细菌药[2]，因此抗肿瘤药导致的急性肝损伤是肿瘤科当前面临的重要问题之一。临床上常用的保肝方式为在肝功能损伤后给予对症保肝治疗，常因此导致患者延迟化疗时间，影响抗肿瘤治疗效果。我科对于前次化疗后出现药物性肝损伤的恶性肿瘤患者，在进行第2周期化疗的同时，应用异甘草酸镁注射液预防性保肝治疗进行了临床观察，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2008年10月－2010年10月我院收治的恶性肿瘤患者，第1周期化疗后诊断急性药物性肝损伤Ⅱ°（世界卫生组织（WHO）抗肿瘤药常见毒副反应分级标准），经保肝治疗后恢复正常者。共94例，其中男性46例，女性48例；最大年龄71岁，最小年龄28岁，平均年龄51.4岁。所有病例均符合我国急性药物性肝损伤诊治共识意见[3]中急性药物性肝损伤诊断标准。常用化疗药有顺铂、表阿霉素、氟尿嘧啶、吉西他滨等，均采用多药联合化疗方式。化疗期间常规静脉给予甲氧氯普胺、奥美拉唑及西咪替丁注射液，骨髓抑制＞Ⅲ°给予重组人粒细胞集落刺激因子注射液、白细胞介素-11（IL-11）支持治疗。2组患者各47例，在年龄、性别、肝功能等临床特征方面均具有可比性。

1.2 治疗方法

治疗组在第2周期化疗同时将异甘草酸镁注射液150 mg加入5%～10%葡萄糖注射液250 mL中静滴，1次/d，在患者血清天门冬酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）恢复正常后逐渐减量至50 mg·d－1；对照组给予还原型谷胱甘肽注射液1.2 g，加入5%～10%葡萄糖注射液250 mL中静滴，1次/d。2组均治疗2周。

1.3 观察指标

观察2组治疗后肝功能指标AST、ALT、总胆红素（TBIL）变化情况；治疗前、后检测血常规、肾功能、电解质及心电图等，同时记录药品不良反应。

1.4 疗效评定标准

按“肝功能异常患者调整抗癌药物剂量原则”[4]及WHO抗肿瘤药物常见毒副反应分级标准，肝损伤＜Ⅱ°者（AST＜92.5 U·L－1（2.5N），ALT＜115.0 U·L－1（2.5N），TBIL＜52.5 μmol·L－1（2.5N，N为我院化验室正常参考值上限）为有效。

1.5 统计学方法

采用Excel 2003建立数据库，所有数据录入电脑；采用SPSS11.5软件包，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义，P＜0.01表示差异极有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗后的有效率

治疗后，2组有效率差异极有统计学意义（P＜0.01），见表1。

表1 2组治疗后有效率比较（n）Tab 1 Comparison of effective rate between two groups after treatment（n）

2.2 肝功能指标变化

治疗组与对照组均存在不同程度的肝损伤，治疗后2组间AST差异无统计学意义（P＞0.05）、ALT差异有统计学意义（P＜0.05），治疗前、后组内以及治疗后2组间TBIL均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 2组治疗前、后肝功能指标比较（±s）Tab 2 Comparison of hepatic parameters between two groups before and after treatmen（t±s ）

表2 2组治疗前、后肝功能指标比较（±s）Tab 2 Comparison of hepatic parameters between two groups before and after treatmen（t±s ）

与对照组治疗后比较：＊P＜0.05vs.control group after treatment：＊P＜0.05

TBIL/μmol·L 22.3±5.7 21.9±7.4 23.8±6.3 22.4±6.9组别治疗组对照组治疗前治疗后治疗前治疗后AST/U·L 25.4±10.1 38.6±22.5 24.8±7.6 42.2±20.4 ALT/U·L 16.2±6.8 20.8±9.4＊16.5±6.9 35.4±7.1

2.3 不良反应

治疗期间，所有94例患者均未出现不良反应；治疗后，复查血常规提示无Ⅲ°骨髓抑制，心电图同前无明显变化，肾功能及电解质均正常。

3 讨论

药物性肝病是指在使用某种或几种药物后，由药物本身或其代谢产物而引起的肝脏损害，可表现为目前所知的任何类型急性或慢性肝脏疾病，但以急性肝损伤最常见，约占报告病例数的90%以上，少数患者可发生威胁生命的暴发性或重症肝功能衰竭，是药物肝毒性临床监测和防治的重点[5]。急性药物性肝损伤通常分为3型：（l）肝细胞损伤型：ALT＞2倍正常上限或R≥5（R＝ALT为正常上限的倍数/碱性磷酸酶（ALP）为正常上限的倍数）；（2）胆汁淤积型：ALP＞2倍正常上限或R≤2；（3）混合型：ALT和ALP均＞2倍正常上限或R介于2～5之间。吴晓宁等[6]统计我国2003－2007年抗肿瘤药导致肝损伤的比例为5.11%。研究表明，抗肿瘤药引起的肝损伤主要是由于药物及其代谢产物引起的损伤，其机制包括：药物经代谢产生亲电子产物及超氧化离子，通过共价结合及促使脂质过氧化，损伤肝细胞膜和肝线粒体，微粒体膜引起细胞损伤[7]，以及药物代谢产物引起的肝细胞损伤等。

目前，复方甘草酸制剂是临床使用较为广泛的保肝药物，由于前3代甘草酸制剂在使用过程中出现低钾血症、水钠潴留和高血压等不良反应较为明显，临床应用上有一定的局限性。异甘草酸镁作为甘草酸第4代制剂，是单一的18-α异构体甘草酸，静脉注射后作用迅速，清除半衰期为（23.95±4.72）h[8]，具有亲脂性好、抗炎活性强、肝脏靶向性高、不良反应少等优点，同时还具有肾上腺素皮质激素样作用。动物实验及临床前药效、药理和毒理研究表明，异甘草酸镁对血清ALT、AST的升高具有明显降低作用，具有较强的抗炎、保护肝细胞及改善肝功能作用，是一种疗效优于其天然异构体、毒性小、安全性大的高纯度药[9]。体外研究发现，异甘草酸镁在一定药物浓度范围内对肝细胞具有明显的促进增殖作用[10]。在异甘草酸镁的Ⅱ、Ⅲ期临床试验中，治疗者均未出现假性醛固酮症和血压升高等不良反应，说明异甘草酸镁较以往的甘草酸制剂有更好的疗效和安全性[11]。

临床常规保肝治疗多数是在药物性肝损伤发生之后，杨全良等[12]观察了甘草酸二铵注射液治疗化疗所致药物性肝损害的效果，结果治疗后5 d，甘草酸二铵组有效率55.56%，甘草酸单铵组30.23%（P＜0.05）；治疗后10 d，甘草酸二铵组有效率88.89%，甘草酸单铵组55.81%（P＜0.01）。纪英等[13]应用甘利欣联合门冬氨酸钾镁及单用甘利欣对128例抗肿瘤药物性肝损害患者进行随机对照治疗，1～3周后结果显示，治疗组显效率65.8%，总有效率96.1%。张玺炜等[14]将因化疗引起肝功能损害的76例恶性肿瘤患者随机分为治疗组与对照组，分别静脉滴注复方甘草酸苷注射液、还原型谷胱甘肽注射液，治疗1、3周后，复方甘草酸苷治疗组ALT、AST、γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）的下降幅度均明显大于对照组（P＜0.05）。而在肿瘤化疗同时给予保肝药物治疗临床报道较少，王晓红等[15]在对190例肺癌化疗的同时给予甘草酸二铵注射液治疗，2周后，同期对照结果显示预防性保肝治疗使得肝损伤率明显降低，中、重度肝损伤率也有明显差异。

本组临床资料中，94例Ⅱ°肝损伤患者，经常规保肝治疗至肝功能各项指标恢复正常后，在第2周期化疗的同时，分别使用异甘草酸镁注射液、还原型谷胱甘肽注射液进行预防性保肝治疗，2周后复查相关指标，结果治疗后治疗组与对照组的有效率分别为80.9%、55.3%（P＜0.01），ALT分别为（20.8±9.4）、（35.4±7.1）U·L－1（P＜0.05），表明了异甘草酸镁注射液对于化疗药物所致急性肝损伤更具良好的防治作用。

本组研究结果显示，异甘草酸镁注射液预防化疗药所致急性肝损伤具有较好的临床疗效，确保了大多数患者化疗疗程的完整性，同时不至于因为严重肝损伤导致化疗药物减量而影响疗效，在一定程度上还为患者节省了医疗费用。另外，我们也考虑到，在化疗同时给予预防性保肝治疗，是否会对化疗药物的远期疗效产生影响，目前尚且未见明确报道，有待临床进一步探讨。

[1] Kaplowitz N.Drug-induced liver disorders：implications for drug development and regulation[J].Drug Saf，2001，24（7）：483.

[2] 陆玮婷，李 军，欧 宁，等.276例药物性肝损伤的病因和临床表现分析[J].中华肝脏病杂志，2006，14（11）：832.

[3] 中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组.急性药物性肝损伤诊治建议（草案）[J].中华消化杂志，2007，27（11）：765.

[4] 王华庆.恶性肿瘤化疗方案规范[M].沈阳：辽宁科学技术出版社，2002：34.

[5] 许建明，任晓非.急性药物性肝损伤临床监测及其存在的问题[J].继续医学教育，2006，20（3）：78.

[6] 吴晓宁，尤 红，贾继东.2003－2007年国内药物性肝损伤临床特点文献综合分析[J].肝脏，2008，13（6）：464.

[7] 崔宪珍，刘都户.还原型谷胱甘肽防治化疗药物肝损害126例临床观察[J].陕西医学杂志，2008，37（7）：931.

[8] 孙 黎，曹惠明，沈金芳，等.静滴异甘草酸镁注射液的人体药代动力学的研究[J].中国药理学通报，2005，21（11）：1 348.

[9] 李肖玲，孙 黎，沈金芳，等.异甘草酸镁注射液正常人体耐受性试验[J].中国药房，2006，17（4）：279.

[10] 陈尉华，徐中南，陆伦根，等.异甘草酸镁对培养肝细胞增殖影响的实验研究[J].肝脏，2006，11（1）：15.

[11] 吕 叶，袁 明，林 峰，等.异甘草酸镁治疗药物性肝损害44例效果观察[J].交通医学，2008，22（2）：152.

[12] 杨全良，周 彤，陆宏俊，等.甘草酸二铵注射液治疗化疗所致药物性肝损害临床疗效观察[J].蚌埠医学院学报，2005，30（5）：433.

[13] 纪 英，徐晟伟.甘利欣联合门冬氨酸钾镁治疗抗肿瘤药物性肝损害的疗效观察[J].首都医药，2004，11（24）：16.

[14] 张玺炜，赵子仪.复方甘草酸苷治疗化疗引起的药物性肝损害的疗效观察[J].中国药房，2006，17（18）：1 408.

[15] 王晓红，傅祖红，吴江平.甘利欣对肺癌化疗药物性肝损害的防治作用[J].中西医结合肝病杂志，2004，14（3）：182.