透明质酸钠治疗颞下颌关节结构紊乱临床随机对照试验的系统评价

李春洁 张一帆 贾源源 吕俊 李龙江 史宗道

（1.四川大学华西口腔医学院 口腔颌面外科学教研室；2.口腔疾病研究国家重点实验室，四川大学，成都 610041）

颞下颌关节结构紊乱，又称内紊乱（internal derangement，ID），是颞下颌关节紊乱病（temporomandibular disorder，TMD）中构成比最高的一类。ID最常见的类型为可复性关节盘前移位（anterior disc displacement with reduction，ADDR）和不可复性关节盘前移位（anterior disc displacement without reduction，ADDw/oR）[1]。ADDR主要临床表现为关节弹响，同时可能伴有锁结和疼痛；而ADDw/oR初发时常有弹响消失，同时伴有张口受限，进而长期罹患关节区疼痛、张口受限及张口偏斜等症状体征。ID不是致命性的疾病，但会影响关节功能，降低患者的生存质量[2]。透明质酸钠（hyaluronate sodium，HS）是广泛存在于人体的生理活性物质，关节滑液中的透明质酸钠对关节润滑、维持关节生态环境发挥着重要作用。研究表明，颞下颌关节腔内注射HS是治疗TMD的有效方法之一[3]，并被用于颞下颌关节滑膜炎和骨关节炎的治疗中[4]。近年来，越来越多的临床研究发现，HS在治疗ID时具有突出的疗效，但尚未见对相关证据的综合分析研究。本研究通过系统评价的方法，全面总结关节腔内注射透明质酸钠治疗颞下颌关节ID的临床随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs），以评价HS治疗ID的有效性与安全性。

1 材料和方法

明确探究透明质酸钠治疗ID的有效性与安全性的研究问题后，制定详尽的计划书，并在整个系统评价过程中严格遵照计划书执行。

1.1 研究的纳入标准

研究的纳入标准为：1）比较关节腔内药物注射治疗ID疗效的临床随机对照试验，无论其是否使用盲法；2）患者通过临床及影像学标准诊断为ID；3）试验组患者接受颞下颌关节腔内注射HS，对照组患者接受阴性对照治疗[接受安慰剂（placebo，PL）或不接受任何药物注射]，或接受关节腔内注射糖皮质激素（glucocorticoids，GC）等“阳性”药物治疗；如果同时接受其他有效治疗措施，2组应一致。

1.2 结局指标

结局指标：最大张口度、颞下颌关节区疼痛强度[用视觉模拟标尺（visual analog scale，VAS）测定]、临床总体评价和不良反应。所有指标分为短期与长期，在治疗结束后小于等于3个月测量的指标为短期指标，大于3个月测量的指标为长期指标。

1.3 文献检索及筛选

电子检索Medline、Cochrane图书馆临床随机对照试验库、荷兰医学文摘、欧洲灰色文献数据库和中国生物医学文献数据库，检索时间截止至2010年10月3日，无语言限制。为避免漏查文献，手工检索四川大学图书馆和四川大学华西口腔医学院图书馆馆藏的中文口腔医学杂志19种。同时，对纳入文献的参考文献进行追索。英文检索词包括：temporomandibular joint、temporomandibular disorders、hyaluronic acid、hyaluronate，并与Cochrane RCTs高敏感检索式相结合[5]。中文检索词包括：颞下颌关节、颞颌关节、颞下颌关节紊乱病、颞下颌关节功能障碍、透明质酸、玻璃酸。文献检索无语言及时间限制。

2位研究者通过检索到的文献题目及摘要独立初筛出可能符合纳入标准的文献，再根据全文内容确定是否纳入，并进行交叉核对。有争议的文献则由第3位研究者参与讨论决定是否纳入。

1.4 纳入文献的偏倚风险评价及证据质量评价

纳入文献偏倚风险的评价参照Cochrane协作网推荐的Cochrane系统评价者手册5.0版介绍的质量评价标准，并将偏倚风险分为低（A）、中（B）和高（C）3个等级[5]。Meta分析结果的质量评价则参照GRADE系统分为高、中、低、极低4个等级[6]。质量评价由2位研究者独立进行并行交叉核对，有争议时同第3位研究者共同讨论决定。

1.5 资料提取

采用结构式数据提取表格进行资料提取，内容包括：试验设计、纳入与排除标准、受试者一般资料、药物用法及其他干预措施、随访及失访处理、结果及其他反映研究质量的指标、研究资金来源。研究中有不明确的数据时，如果可能则通过电子邮件咨询原文作者。数据提取过程仍由2位研究者独立进行，意见不统一时则讨论解决。

1.6 统计分析

采用Cochrane协作网提供的Revman 5.0.23软件对结局指标进行统计分析。

1.6.1 异质性检验 研究间异质性检验采用卡方检验，检验统计量为I2。若各研究之间存在明显的异质性（I2>50%，P≤0.10），则尽可能分析异质性的来源；如果有4个或更多研究的资料可以合并时，采用随机效应模型进行Meta分析（在亚组分析时，若有任一亚组符合上述条件，则此Meta分析均采用随机效应模型）。1.6.2 Meta分析 计数资料采用相对危险度（risk ratio，RR）作为疗效统计量，计量资料用均数差（mean difference，MD）表示，均计算95%可信区间（95%confidence interval，95%CI），假设检验采用z检验，检验水准α=0.05。亚组分析按照观察时间长短、对照药物种类等进行。对不能进行Meta分析的数据只进行描述性的定性分析。若文献中未报道治疗前后差值的标准差，则通过相关系数（Corr）值计算。本研究将最大张口度的Corr值定为0.75，疼痛的Corr值定为0.35（根据史宗道等[7]的数据计算得出）[5]。

1.6.3 其他分析 在纳入文献对数据报告清楚的情况下，通过意向性（intention-to-treat，ITT）分析的“最坏情况”分析方法进行敏感性分析。若ITT分析的结果变化不大，说明前述分析结果稳定性好。另外，当单个Meta分析中纳入的文献超过10篇时，使用漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果

最初检索出文献70篇，根据文献题目及摘要初筛排除不符合纳入标准的文献50篇。根据全文内容又排除文献10篇，其中7篇未纳入ID患者，1篇虽纳入ID患者但未对相应结果进行报告，1篇对照组额外采取了口服解热镇痛消炎药的处理措施，1篇为半随机对照试验。最终纳入研究的文献为10篇。

2.2 纳入研究的特征及偏倚风险评价

纳入研究的特征及偏倚风险评价见表1。Bertolami等[9]仅完整报告了ADDR患者的情况，故数据提取只涉及ADDR患者，HS组失访5名，PL组失访2名。其他各研究均未明确报告失访情况。10篇纳入文献均为中度偏倚风险。

表1 纳入研究的特征及偏倚风险评价Tab 1 Characteristics and risk of bias assessment of studies included

2.3 统计分析结果

2.3.1 最大张口度 最大张口度研究共纳入4篇文献。HS改善ID患者最大张口度的Meta分析见图1。从图1可见，HS与GC相比较时有统计学异质性（P=0.009），故采用随机效应模型进行分析。无论从短期效果还是长期效果来看，HS组均好于阴性对照组（P＜0.01）；而HS在短期内对最大张口度的改善与GC比较无显著差异（P＞0.05）。各亚组的GRADE质量评分均处于低或极低水平。

2.3.2 疼痛程度 史宗道等[7]比较了HS组与GC组的疼痛缓解情况，结果显示2组无显著差异[MD=5，95%CI（-11.65，21.65），P＞0.05]。Morey-Mas等[13]比较了HS与阴性对照的疼痛缓解情况，其结果显示从短期效果[MD=9，95%CI（-5.27，23.27），P＞0.05]和长期效果[MD=4.7，95%CI（-9.82，19.22），P＞0.05]来看，2组均无显著差异。

2.3.3 临床总体评价 临床总体评价研究共纳入7篇文献。HS改善ID患者临床总体评价的Meta分析见图2。各亚组内的研究间存在一定异质性，仍采用随机效应模型进行分析。结果显示，从短期效果看，无论同阴性对照还是GC相比，HS都能明显提高临床总体评价（P＜0.05），但长期效果不理想（P＞0.05）。GRADE证据质量评价显示：HS与GC比较的GRADE证据质量等级为极低；而HS与阴性对照比较的GRADE证据质量等级为中到高（图2）。采用ITT分析的“最坏情况”分析时，HS的短期效果仍明显好于阴性对照[RR=1.94，95%CI（1.12，3.35），P＜0.05]，而长期效果与阴性对照仍无显著差异[RR=1.39，95%CI（0.51，3.85），P＞0.05]，说明以上Meta分析结果较稳定。

2.3.4 不良反应 彭国光等[14]报告了注射后共28例患者出现关节区疼痛情况，都来自于GC组，HS与GC之间有显著性差异[RR=0.02，95%CI（0.00，0.28），P＜0.05]。Morey-Mas等[13]报告了5例不良事件，如耳心痛、关节杂音等，HS组与阴性对照组分别为3名和2名患者，2组间无统计学差异 [RR=1.59，95%CI（0.24，10.70），P＞0.05]。

3 讨论

颞下颌关节结构紊乱是常见病、多发病，其发病原因及机制目前仍不明确。因此，临床上采用了多种方法进行治疗，如垫、理疗、针灸、关节腔内注射等。近年来，关节腔内注射HS治疗颞下颌关节紊乱病的方法受到广泛关注。透明质酸是一种广泛存在于人体内具有较好黏弹性的大分子黏多糖，它能够润滑关节腔，改善关节滑液状态，促进关节内炎症的恢复，稳定关节内环境[17]。此前Bellamy等[18]对HS治疗膝关节骨关节炎效果和安全性进行的Cochrane系统评价显示，HS在改善骨关节炎症状和体征上具有明显效果。Shi等[3]对HS在TMD中的作用进行了Cochrane系统评价，结果支持在TMD的治疗中使用HS注射。

ID在颞下颌关节紊乱病的进展中具有相对独立的特点，因此有必要将ID从TMD中独立出来进行分析。本文收集国内外使用HS关节腔内注射治疗ID的RCTs，采用最大张口度、疼痛等便于测量且能敏感地反映关节功能的定量资料作为最终指标进行系统评价，总共纳入10篇研究，偏倚风险均属中度。Meta分析结果发现：1）透明质酸钠能明显改善短期及长期张口度（P＜0.05），但证据质量较低，在临床总体评价方面透明质酸钠的短期效果明显（P＜0.05），但长期效果不明显（P＞0.05），其结果稳定性好且证据质量较高。2）在关节疼痛改善方面，HS较阴性对照并无明显优势（P＞0.05）。同糖皮质激素相比时，透明质酸钠在缓解关节区疼痛和改善最大张口度方面两者并无显著差异（P＞0.05），但在临床总体评价和注射后不良反应方面均有优势（P＜0.05），然而此类结果证据质量极低，今后尚需要进一步的高质量研究。本研究结果提示：HS在治疗ID的有效性和安全性上比阴性对照有一定的优势，与GC相比在安全性和长期临床总体评价方面也有优势。而相关Cochrane系统评价[3]认为：在评价改善临床症状方面的短期疗效时，HS未显示出显著优于安慰剂的疗效，但长期效果明显优于安慰剂；HS与GC在改善患者短期临床症状方面效果在同一水平，这与本研究结果略有区别，可能与2篇系统评价中病种构成不一致有关，该Cochrane系统评价纳入了所有TMD患者，而本研究仅纳入了罹患ID的患者。HS对关节内环境的迅速改善，可能有助于关节盘部分复位；另外，对伴随ID的滑膜炎，HS减少关节滑膜的破坏有可能是其对ID有较好的短期和长期疗效的原因。GC在缓解关节腔内炎症方面能够起一定作用，但不能改善关节内的结构紊乱，因此在治疗ID时效果不如HS。

本研究结论支持关节腔内注射HS治疗颞下颌关节ID，但论证强度可能受到下列因素的影响：1）部分研究样本量偏小；2）不同研究中关节腔内注射HS的相对分子质量、应用剂量以及注射次数等有一定临床异质性；3）纳入研究的数目相对较少，研究单位所在地域相对集中，尚缺乏更广泛地域的相关证据；4）纳入研究主要采用关节上腔注射治疗ID，而关节下腔注射或上下腔联合注射效果要好于关节上腔注射[19]。可以预期的是，随着新注射技术的普及，HS治疗ID的效果还有可能进一步提高。

本研究证据显示：透明质酸钠治疗颞下颌关节结构紊乱有一定的疗效和安全性，但还需要更多的RCTs支持。为了提高证据的论证强度，建议今后的此类RCTs应注意以下几点：1）进一步提高方法学质量，切实遵循随机、隐藏、盲法等基本原则；2）更多应用关节下腔注射及上下腔联合注射的方法；3）增加对不同的HS相对分子质量、HS浓度及注射次数的疗效观察，特别是远期疗效的观察比较。

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