卡维地洛对老年慢性心力衰竭患者免疫功能的影响

刘春生 潘晖 穆展 王荣 李文素 阎书彩 田惠玉 王弘锦 马玲 王卉

慢性充血性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各种心脏病的最后通路，由于血流动力学、缺血、损伤、炎症、坏死、免疫变态反应等始动因素致心肌储备力耗竭和神经体液系统激活，心室重构，结构形态变化，导致心功能恶化的临床综合征。近年来，CHF被认为是一种与免疫有关的疾病［1］。因此，改善免疫功能有望成为治疗CHF的新方向。卡维地洛能够改善慢性心力衰竭患者的心功能及预后。但卡维地洛是否通过改善机体的免疫功能来发挥心脏保护作用，目前尚不很清楚。本研究旨在探讨卡维地洛治疗老年CHF患者的可能机制，为临床积极治疗CHF提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2008年1月至2010年6月石家庄市中心医院确诊的老年CHF患者200例，其中男105例，女95例;年龄60～78岁，平均年龄(68±5)岁;缺血性心脏病98例，高血压性心脏病57例，扩张型心肌病45例;均符合中华医学会心血管病分会推荐的CHF临床评定标准;心功能状态采用纽约心脏学会(NYHA)分级方案，心功能NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级。随机分为对照组和治疗组，每组100例。其中对照组:男54例，女46例;年龄60～77岁，平均年龄(66±6)岁;治疗组:男51例，女49例;年龄61～78岁，平均年龄(68±7)岁。同时选择健康体检者50例为正常对照组，其中男27例，女23例;年龄61～76岁，平均年龄(66±5)岁。3组间年龄、性别比差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。排除标准:急性肺水肿或慢性心力衰竭急性恶化期，低血压，心动过缓和Ⅱ～Ⅲ度房室阻滞、静息心率＜55次/min、病态窦房结综合征、收缩压＜90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)、严重糖尿病、哮喘、伴有支气管痉挛的阻塞性肺病及明显肝肾功能不全、卡维地洛过敏等。

1.2 方法 2组患者均常规应用利尿、血管紧张素转换酶抑制剂、洋地黄等药物治疗，治疗组在常规抗心力衰竭治疗基础上加用卡维地洛(上海罗氏公司生产，商品名达利全，批号:H20040761，25 mg/片)治疗。起始剂量 6.25 mg/次，2 次/d，口服，据患者耐受程度每隔10～14 d剂量递增1次，每次递增6.25 mg，逐渐达到目标剂量25 ～37.5 mg/次，2 次/d，确定最大耐受量后继续服药，2组均门诊定期随访(每周1次)，共3个月［2，3］。

1.3 血标本采集及检测 3组患者均于治疗前、治疗后3个月空腹取外周静脉血10 ml，分离血清，于－20℃冰箱保存，待检。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定外周血Th1类细胞因子［干扰素-γ(IFN-γ)］和Th2类细胞因子［白介素-10(IL-10)］水平，同时采用流式细胞仪(美国Beckman Coulter公司)检测T淋巴细胞亚群百分比，操作步骤严格按说明书进行。

1.4 统计学分析应用SPSS 17.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用单因素方差分析或t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后T淋巴细胞亚群变化的比较 对照组和治疗组治疗前外周血T淋巴细胞CD3、CD4、CD4/CD8比值明显低于正常对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05);2组治疗后外周血T淋巴细胞CD3、CD4、CD4/CD8比值较治疗前明显升高;2组治疗后相比，治疗组外周血CD3、CD4、CD4/CD8比值明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 治疗前后外周血T淋巴细胞分布比较

表1 治疗前后外周血T淋巴细胞分布比较

注:与正常对照组比较，*P＜0.05;与对照组比较，#P＜0.05;与治疗前比较，△P＜0.05

组别 时间点 CD3(%) CD4(%) CD8(%) CD4/CD8正常对照组(n=50)66±7 44±6 28±7 1.53±0.4对照组(n=100)治疗前 49±5* 23±6* 28±6 0.83±0.50*治疗后 56±5△ 33±7△ 28±5 1.21±0.32△治疗组(n=100)治疗前 49±6* 25±5* 29±5 0.86±0.21*治疗后 62±6#△ 43±5#△ 28±5 1.51±0.50#△

2.2 治疗前后Th1/Th2细胞因子比率变化比较 对照组和治疗组治疗前IFN-γ、IFN-γ/IL-10比值明显高于正常对照组，而IL-10水平明显下降，均有统计学意义(P＜0.05);2组治疗后IFN-γ、IFN-γ/IL-10比值均较治疗前明显下降，而IL-10水平较治疗前明显升高;与对照组治疗后相比，治疗组IFN-γ、IFN-γ/IL-10比值明显下降，而IL-10水平明显升高，均有统计学差异(P＜0.05)。见表2。

表2 治疗前后Th细胞因子表达的比较

表2 治疗前后Th细胞因子表达的比较

注:与正常对照组比较，*P＜0.05;与对照组比较，#P＜0.05;与治疗前比较，△P＜0.05

/IL-10正常对照组(n=50)组别 时间点 IFN-γ(%) IL-10(%) IFN-γ 8.5±2.4 35±6 0.24±0.22对照组(n=100)治疗前 28.6±5.2* 15±6* 1.87±0.52*治疗后 19.6±4.8△ 22±7△ 0.91±0.36△治疗组(n=100)治疗前 29.4±6.3* 16±5* 1.81±0.42*治疗后 11.6±5.6#△ 33±5#△ 0.35±0.26#△

3 讨论

T淋巴细胞是体内重要的免疫细胞，胸腺发育成熟后进入外周血，在机体的细胞免疫和体液免疫诱导中均有重要作用。CD为T淋巴细胞分化抗原，是细胞表面的一种标志。CD3代表成熟T淋巴细胞的总数，在识别、结合抗原和信号传递、活化中起重要作用。根据T淋巴细胞不同的表面标记和功能可分为CD4和CD8亚群。CD4分布于T细胞的辅助细胞诱导亚群和抑制细胞诱导亚群(TH/Ti)表面，其主要生理功能是诱导B淋巴细胞增生和分化产生抗体，诱导和辅助细胞毒T细胞前身成为细胞毒T细胞，辅助性T淋巴细胞主要通过分泌细胞因子调节杀伤淋巴细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞等活性。CD4水平下降提示细胞免疫功能下降。CD8为细胞毒性T淋巴细胞，识别结合于MHCⅠ类分子的抗原［4］，通过自身和抑制因子在免疫反应中起负向调节作用，是机体免疫和调节的重要因素。T细胞调控网络失去平衡，可导致机体发病，如辅助性T细胞功能低下，机体易发生感染，抑制性T细胞功能低下可能发生过强免疫反应［5］。因此，T淋巴细胞亚群的测定有助于了解机体免疫状况及一些疾病的监测。近年来研究发现，外周血T淋巴细胞数量的改变诱发和促进了慢性心力衰竭的发生发展［1，4］。也有研究表明，CHF 患者 CD3、CD4和 CD4/CD8降低程度与心力衰竭的严重程度呈负相关，CD3、CD4和CD4/CD8的降低可用于心力衰竭程度的判断，也可能是CHF患者易于并发感染的原因之一［6］。

T辅助淋巴细胞包括Th1和Th2细胞亚群。Th1细胞以分泌IFN-γ等促炎细胞因子为主，介导细胞免疫，参与激活巨噬细胞和介导迟发性超敏反应;Th2细胞以分泌IL-10等抗炎细胞因子为主，介导体液免疫［7］。Th1细胞因子是炎性细胞因子，加速心衰的发生发展，Th2细胞因子是抗炎细胞因子，在心衰中起保护作用。研究表明，慢性心力衰竭患者存在Th1/Th2比率失衡，表现为IFN-γ升高，白介素-4(IL-4)水平无明显变化，说明慢性心力衰竭患者主要表现为Th1功能亢进［8，9］。但是也有研究报道，慢性心力衰竭患者Th1/Th2细胞因子比率失衡表现为Th1细胞因子功能亢进的同时，Th2细胞因子功能低下［10，11］。本研究结果显示CHF患者Th1/Th2细胞因子比率失衡，表现为IFN-γ升高，IL-10水平明显下降，这与Steven的研究结果一致［10］。虽然有关慢性心力衰竭患者Th2细胞因子变化的研究结果尚不一致，但也充分说明了Th1/Th2比率失衡在心衰发生发展过程中起着非常重要的作用。因此，调节慢性心力衰竭患者的免疫功能，遏制慢性心力衰竭的发生发展意义重大。

卡维地洛是一种具有多种附加作用的第三代β受体阻滞药，可非选择性地阻滞β受体及选择性地阻滞α1受体，有弱的膜稳定作用，无内在拟交感活性，在较高浓度下具有钙拮抗作用［12］。研究表明，卡维地洛阻断α1受体，可扩张外周血管，减轻心脏后负荷;阻断β受体，抑制心衰患者激活的肾素-血管紧张素系统及交感神经系统的活性，减缓心肌重塑的发生和发展［13，14］。此外，其还具有抗氧化、抗内皮素、抗增殖及抑制凋亡作用［15］。研究发现，卡维地洛可以降低CHF患者血清炎症因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等，改善心功能［16］，但卡维地洛是否能够改善CHF患者的免疫功能，目前研究甚少。本研究通过观察卡维地洛治疗前后老年CHF患者外周血T淋巴细胞亚群、Th1/Th2细胞因子比率的变化，探讨卡维地洛治疗CHF的可能机制，结果显示老年CHF患者外周血IFN-γ 水平、Th1/Th2 比率明显升高，CD3、CD4、CD4/CD8比值明显降低，IL-10水平明显下降，卡维地洛治疗后外周血CD3、CD4、CD4/CD8比值较对照组明显升高，IL-10水平明显升高，IFN-γ水平、Th1/Th2细胞因子比率明显下降，CD8治疗前后无明显变化，说明卡维地洛可能通过调节老年CHF患者外周血T淋巴细胞亚群的分布，Th1/Th2比率失衡，改善机体的免疫功能，发挥心功能的保护作用。但有关卡维地洛改善机体免疫功能的原因，目前尚不清楚，有待于进一步研究及探讨。

1 Heymans S，Hirsch E，Anker SD，et al.Inflammation as a therapeutic target in heart failure?A scientific statement from the Translational Research Committee of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology.Eur J Heart Fail，2009，11:119-129.

2 彭亚飞，钟玲，陈良龙.卡维地洛干预慢性心力衰竭患者心功能及血管内皮舒张功能.福建医科大学学报，2007，41:531-534.

3 高智耀，刘兆英，高峰.卡维地洛治疗慢性充血性心力衰竭患者的临床疗效.陕西医学杂志，2008，37:1056-1058.

4 梁任，陈恺杰，黄石安.充血性心力衰竭患者T淋巴细胞亚群和NK细胞的变化及其临床意义.广东医学院学报，2010，28:643-645.

5 李百花，张秋香，董殿军，等.番茄红素对急性肺损伤大鼠免疫细胞和炎性细胞因子的影响.北京大学学报(医学版)，2007，29:77-82.

6 姚恒臣，胡立萍，李复领，等.心力衰竭患者T淋巴细胞亚群和IL-6表达的变化.中国病理生理杂志，2007，23:189-190.

7 陈佑生.杏丁注射液对慢性心力衰竭患者Th1/Th2细胞因子的影响.中国现代医生，2007，45:99-118.

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9 Wei L.Immunological aspect of cardiac remodeling:T lymphocyte subsets in inflammation-mediated cardiac fibrosis.Exp Mol Pathol，2011，90:74-78.

10 Steven M，Teresa C，Carolyn W，et al.The Effect of Beta-Blockers on the Adaptive Immune System in Chronic Heart Failure.Cardiovasc Ther，2009，27:181-186.

11 Liu H，Li W，Gu W，et al.Immunoregulatory effects of carvedilol on rat experimental autoimmune myocarditis.Scand J Immunol，2010，71:38-44.

12 王莉.卡维地洛治疗心力衰竭作用机制的研究进展.中西医结合心脑血管病杂志，2010，8:224-227.

13 高鹏，仲宁.卡维地洛对慢性收缩性心力衰竭患者左室功能及运动耐量的影响.疑难病杂志，2010，9:569-571.

14 张新萍，王喜梅.卡维地洛对慢性心力衰竭患者血浆血管紧张素域及内皮素-1水平的影响及意义.南方医科大学学报，2010，30:1993-1997.

15 郑昆.老年2型糖尿病并发慢性心力衰竭的临床治疗体会.中国现代药物应用，2010，4:41-42.

16 贺兆发，韩立波.肿瘤坏死因子和白细胞介素在慢性心力衰竭的变化及卡维地洛对其影响.黑龙江医药科学，2009，32:37.