阿魏胶囊的急性毒性实验研究＊

张海英 ，薛 洁 ，田 锋

(1.新疆医科大学附属中医医院，新疆 乌鲁木齐 830000;2.四川天然药物研究所，四川 成都 610041)

阿魏胶囊由阿魏、拳参、厚朴、白茅根等药材组方，功能软坚散结、消积导滞，用于治疗高脂血症的临床疗效显著。前期研究证实[1-3]，阿魏胶囊能显著降低高脂血症模型大鼠血脂，改善血瘀证模型动物的微循环和血液流变学，增强大鼠脂蛋白脂酶和肝脂酶活性，抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶活性，提高载脂蛋白A4基因的转录水平，具有较强的调脂作用和调节脂蛋白代谢作用。为了对其安全性作出客观、科学的评价，进一步指导临床用药，笔者进行了阿魏胶囊对小鼠的急性毒性实验研究，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 材料

N 2 B 110型电子天平(奥豪斯国际贸易上海有限公司);ALC-210.2型电子天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司)。羧甲基纤维素钠(成都科龙化工试剂厂，批号为20071207);阿魏胶囊(由新疆医科大学附属中医医院提供，批号为20090421，含量为每1 g颗粒相当于9.97 g生药)，临用前以0.5%羧甲基纤维素钠配制成最大质量浓度的混悬液，每1 mL相当于6.18 g生药。KM小鼠，SPF级，雌雄各半，体重(20±2)g，由上海斯莱克实验动物有限公司提供，合格证号为SCXK(沪)2007-0005;动物房(等级)为四川省天然药物研究所安全性评价中心SPF级动物房，温度20～26℃，相对湿度40% ～70%，通风10～15次/h，光照条件为每12 h明暗交替，动物使用许可证号为SYXK(川)2008-005。

1.2 方法

1.2.1 半数致死量测定

取小鼠20只，雌雄各半，随机均分为给药组和对照组。给药组以阿魏胶囊可供灌胃的最大质量浓度(每1 mL含6.18 g生药)、小鼠灌胃可承受的最大体积(每10 g体重0.4 mL，相当于成人临床用量的180倍)一次性给药。灌胃前禁食12 h，不禁水，灌胃4 h后常规饲养，连续观察7 d[4]。对照组以等体积的5%羧甲基纤维素钠灌胃，方法同给药组。

1.2.2 最大耐受量试验

取小鼠40只，雌雄各半，随机均分为给药组和对照组。给药组以阿魏胶囊可供灌胃的最大质量浓度(每1 mL含6.18 g生药)、小鼠灌胃可承受的最大体积(每10 g体重0.4 mL)，1 d内连续2次给药(相当于成人临床日用剂量的360倍)，两次给药时间相隔4 h。灌胃前禁食12 h，不禁水，间隔期间不供食，末次给药4 h后常规喂食，观察14 d。对照组以等体积的0.5%羧甲基纤维素钠灌胃，方法同给药组[5-6]。

1.2.3 观察指标

观察小鼠一般形态外观、行为活动、饮食情况、粪便形状等，填写《单次给药毒性试验观察记录表》，给药后4 h内连续观察，第2～14天的上午、下午各观察1次。给药前、给药后第7天、观察期结束时分别测定体重。及时解剖死亡动物，观察脏器病变情况，取肉眼观察到有病变的脏器进行病理制片检查;观察期结束，颈椎脱臼处死全部动物，系统解剖，取肉眼观察到有病变的脏器进行病理制片检查。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 半数致死量

给药后连续观察7 d，结果无一只动物死亡，给药后小鼠一般状态、行为活动、饮食情况、分泌物和排泄物等均未见明显异常。因受试药物质量浓度和体积限制，无法测出受试药物的半数致死量，故进行了最大耐受量测定。

2.2 最大耐受量

给药后连续观察14 d，记录小鼠中毒症状和死亡情况。结果部分小鼠在第2次给药后约1 h逐渐出现困倦、竖毛、弓背等症状，第2次给药后16小时28分时发现给药组1只雌性小鼠死亡，死亡率为5.00%，其余小鼠在第2次给药后16 h左右已基本恢复正常。对死亡小鼠进行解剖，未见腹腔、胸腔、颅腔及其他脏器组织有明显肉眼可见的病理变化。存活小鼠观察结束后脱颈椎处死，解剖检查，亦未见腹腔、胸腔、颅腔及其他脏器组织有明显肉眼可见的病理变化。试验期间，存活小鼠体重增长基本正常，经统计学分析，各时点体重组间无显著性差异(P＞0.05)。结果见表1。

表1 阿魏胶囊急性毒性试验对不同性别小鼠体重的影响(±s，g)

表1 阿魏胶囊急性毒性试验对不同性别小鼠体重的影响(±s，g)

组别 雌性 雄性对照组给药组给药前18.7±1.0 18.3±0.6给药后7 d 27.8±1.8 27.8±1.0给药后14 d 32.3±2.1 32.4±1.4给药前19.3±0.7 19.0±0.7给药后7 d 32.6±1.6 31.5±1.3给药后14 d 37.7±1.9 37.4±1.8

3 讨论

本研究未测出阿魏胶囊的半数致死量，小鼠在给药后无死亡，一般状态、行为活动、饮食情况、分泌物和排泄物等均未见明显异常，表明阿魏胶囊的毒性极低。

小鼠灌胃给药的最大耐受量为494.4 g/kg(相当于临床成人拟用药剂量的360倍)。在该剂量下，给药前、给药后的第7天和第14天，两组小鼠体重比较无显著性差异(P＞0.05)，说明阿魏胶囊对小鼠消化吸收功能的影响不大;给药后个别小鼠出现困倦、竖毛、弓背等症状，对照组观察指标均示正常，说明满负荷灌胃给药对小鼠自主神经系统有一定的刺激作用。第2次给药后16 h左右有1只雌性小鼠死亡，但解剖无肉眼可见的病理变化，说明阿魏胶囊的急性毒性较小。

一般认为，按体重计算，小鼠1 d内最大给药量相当于成人临床日用剂量的100倍以上是较安全的[7]。本研究通过灌胃给药无法测出阿魏胶囊的半数致死量，其1 d最大给药量相当于9.888 g(494.4 g/kg)生药，折合为成人临床日用剂量的360倍。因此，阿魏胶囊的急性毒性较小，在常规剂量下服用是安全、可靠的。

[1]韩 荣，王 茜，张海英，等.阿魏胶囊对高脂血症大鼠及家兔的预防作用[J].北京中医药大学学报，2009，32(3):174-177.

[2]薛 洁，韩 荣，张海英.阿魏胶囊对模型动物血脂、微循环及血液流变学的影响[J].中草药，2009，40(2):271-275.

[3]薛 洁，王 茜，张海英.阿魏胶囊对高脂血症大鼠血脂相关酶的影响[J].中草药，2009，40(10):1 619-1 621.

[4]徐叔云，卞如濂，陈 修.药理实验方法学[M].第3版.北京:人民卫生出版社，2002:366-369.

[5]毛和平，刘光斌，刘效栓，等.和胃散急性毒性实验研究[J].中国医药导报，2009，6(6)22-23.

[6]靳洪涛，李 慧，李 晋，等.紫杉胶囊急性毒性和反复给药毒性实验研究[J].中国现代医药杂志，2009，11(5):12-14.

[7]陈 奇.中药药理研究方法学[M].北京:人民卫生出版社，1994:112.