非透明质酸类皮肤软组织填充剂及其研究进展

李 蠡，杨蓉娅

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非透明质酸类皮肤软组织填充剂及其研究进展

李 蠡，杨蓉娅

随着透明质酸类软组织填充剂在世界各地广泛应用之际，其他非透明质酸类填充材料在临床应用及研究中显示出的独特优点亦受到新的关注。本文将对非透明质酸类填充材料的研发历史、理化特性以及临床应用研究进展做一介绍。

非透明质酸类；皮肤软组织填充；永久性及非永久性

上世纪80年代左右美国皮肤科医师最早应用的牛胶原皮肤软组织填充剂分别是Zyderm（1977 ）和Zyplast（1979），由于其带来的令人印象深刻的美容效果而成为多年来皮肤软组织填充的金标准[1]。随着人类来源的CosmoDerm 和 CosmoPlast等新型填充剂的出现使得皮肤软组织填充领域有了更加明显的突破。现将美国应用的一种最新的胶原类填充剂Evolence和两种半永久性填充剂Radiesse 和Sculptra，一种永久性填充剂ArteFill等产品的理化性质、重要特性及临床应用研究进展等介绍如下。

1 理想的填充剂

理想的注射用软组织填充材料必须符合下列特征：易于注射，可重复注射，效果持久，求美者及医生均满意，效果可持续1～2年；注射时无明显疼痛感；无过敏反应，注射前无需皮肤敏感试验；无致癌性；注射后无迁移性；不良反应较低，不导致传染性疾病；产品储存期限较长；可降解吸收；价位合理[2]。目前FDA批准的这些填充剂也只具备了这些条件中的一部分。

2 常用非透明质酸类皮肤软组织填充剂

2.1 胶原

胶原是具有三螺旋结构的蛋白质，占机体组成蛋白质的25%；广泛应用于真皮填充，是一种可降解和吸收的生物衍生材料。1977年，注射性胶原首次应用于矫治面部细小皱纹和轮廓畸形。1981年，从牛的皮肤经化学处理后提取的胶原纤维悬浮液，一系列高纯度的可注射牛胶原Zyderm I、Zyderm II、Zyplast相继问世。它们均为无菌的纤维状牛胶原，能在4℃贮存，作为软组织填充物已成功应用了很多年。1981年，Zyderm I首先被FDA批准作为面部填充物，胶原含量为35mg/ml。主要用于眶周、口周等较薄皮肤的浅层填充，一般在注射后数周吸收。1983年，Zyderm Ⅱ被FDA批准应用，胶原含量为65mg/ml，主要用于较厚皮肤凹陷的填充，如眉间皱纹、鼻唇沟、痤疮瘢痕等。与Zyderm I相比较，Zyderm Ⅱ主要是胶原的含量增高，因此，注射后可有一过性隆起。1985年，Zyplast获得批准每毫升含有35mg的胶原含量，其胶原分子经过戊二醛处理与赖氨酸残基交叉连接。其韧性更强，因而应注射到真皮深层。Zyderm Ⅰ和 Zyderm Ⅱ的盐水含量较多，均易于吸收，主要是由于溶解吸收和酶降解，因此，注射当时必须要过度矫正，一般实际用量为需要量的1.5～2.0倍。各种形式的胶原填充都是暂时的，一般可维持6个月至2年。因此，随着胶原的降解需要重复注射。胶原最明显的不足是存在潜在的高敏反应。所以注射胶原之前应做过敏试验；有研究表明，1.0%～4.0% 患者会有高敏反应，约0.2%患者出现全身症状，如发热、头痛、恶心、瘙痒、皮疹、一过性视觉障碍、全身关节痛[3]。尽管如此，注射牛胶原与免疫性疾病之间尚无因果关系。

2.1.1 Evolence Breeze 2008年6月，一种商品名为Evolence的新型猪胶原产品通过FDA认证并在美国市场占有一定的比例。一种特殊技术使猪胶原形成一种三维凝胶网络，由此该产品更为稳定、维持时间更长。多项临床研究已显示该产品的有效性。皮肤测试数据显示该产品实际上并无免疫原性。在530例患者参与的过敏反应评估中，未见不良反应发生。这在一定程度上证明该产品无需做皮肤试验[4]。Narins组织实施了评估Evolence与NASHA凝胶在149例患者参与的治疗鼻唇沟的多中心对照研究，6个月后两种产品对鼻唇沟均有显著改善，而NASHA侧的不良反应相对更多些，12个月时Evolence侧鼻唇沟仍有明显改善，由此FDA通过Evolence治疗有效期为12个月[5]。

2.1.2 合成人胶原 Cosmoderm系列产品由于在治疗烧伤和外伤中获得成功，两种产品CosmodermⅠ和Cosmoplast于2003年3月获得了FDA批准用于软组织填充。这类产品具有同Zyderm和Zyplast相同的浓度和注射性质，产品来源于细胞培养基中的单个成纤维细胞，而非来自人的尸体材料中，属于采用组织工程技术制备的制剂，可避免疾病的传播，因此术前无需皮试，CosmodermⅠ注射于真皮乳突层的表层，用量应矫枉过正，使皮肤达到发白的程度，用于矫正较浅的皮肤皱纹和缺陷。Cosmoplast由于是经过戊二醛交联的人胶原，存留时间更长，免疫反应更弱，可用于较深部位的填充，约为2mm深度，无需过量注射[6]。

2.2 自体脂肪填充

脂肪细胞是最早在临床上应用的自体软组织填充材料，已超过1个世纪。1893年，GA Neuber首先提出应用自体脂肪作为软组织填充物，随后自体脂肪广泛使用。自20世纪70年代起，脂肪抽吸术的发展使自体脂肪获得更加容易，自体脂肪的应用更加广泛，如面部及全身多处组织凹陷畸形的矫正。但是，自体脂肪填充也有其自身局限性，主要表现为术后脂肪吸收，易出现纤维结节、钙化、脂肪液化、感染、囊性样变、结节状干酪样坏死和脂肪瘤等并发症，报道约为30%～60%的发生率。这种注射后吸收的不确定性及诸多并发症的出现限制了自体脂肪填充的进一步应用[7]。尽管如此，自体脂肪来源丰富，取材简单，无免疫排斥反应，组织相容性好，吸脂后填充一举两得，仍不失为理想的软组织填充材料。相信随着组织工程技术的发展，如对脂肪细胞成活机制研究及如何减少脂肪细胞坏死及纤维化问题的解决，自体脂肪移植的应用前景会更加广泛。

2.3 Radiesse

Radiesse是一种半永久性填充剂，包含合成羟基磷灰石钙（calcium hydroxylapatite， CaHA）基质微粒（30%），直径为25um～45 um悬浮于凝胶载体（70%）中。其中水凝胶由甘油、羧甲基纤维素钠和水构成，凝胶组分无毒、无过敏原性。CaHA已在牙科和外科领域应用了20多年，CaHA基质微粒因与骨具有完全相同的成分而具有生物相容性，因此使用前无需做过敏试验。这种凝胶载体可起到即刻纠正作用但会被逐渐吸收。CaHA微粒可作为新组织形成的支架刺激周围胶原的形成并防止微粒迁移，从而获得半永久性软组织填充效果。Radiesse在2006年11月获FDA批准。适用于面部皱纹、皱褶以及HIV相关颜面萎缩症状[8,9]，避免用于唇部及眼周，无需过度矫正。在美国的多中心研究结果也证实该产品治疗上的显著结果及其长期有效性（1～2年有效）[10,11]。其最常见不良反应与其他填充剂一样，如暂时性的红疹和瘀斑，在短期内出现并可自行恢复。有些医师还将Radiesse用于手的年轻化治疗上，有人在注射器中加入利多卡因，目前已获FDA批准并成为使用标准[12]。

Graivier和Jansen治疗约500例患者发现，当注射Radiesse后4～6个月触摸后稍有感觉，超过6个月，有近70%材料被自身的结缔组织所替代。总之，Radiesse不仅单独使用时效果良好，而且可以与其他软组织填充剂或自体脂肪联合使用[13]。

2.4 Sculptra （NewFill）

多聚乳酸（polylactic acid，PLA ）制品在欧洲称之为NewFill，在美国称之为Sculptra。是一种新近增加的、广泛用于矫正皱纹和瘢痕的产品。不同于其他填充剂的作用机制，PLA是一种具有良好生物相容性的可降解合成聚合物，它可以刺激胶原新生， PLA最先在欧洲用于治疗AIDS相关性颜面萎缩症[14,15]，在美国获FDA批准应用是2004年。随后在非HIV感染人群中的应用证实了其用于皮肤注射的价值，2009年FDA批准其用于改善皮肤皱纹。该产品亦非常适用于增加皮肤容积的治疗，但需要几次治疗才能达到理想的效果[16]。治疗过程通常需4～6周，对于中重度脂肪萎缩者则需要进行4次以上注射填充。

注射层次位于真皮和皮下组织交界处，矫正时效可维持1～2年或更长[17,18]。由于PLA中的凝胶较粘稠，注射前应稀释并不宜矫枉过正。早期不良反应包括淤血和水肿，也有报道结节和肉芽肿形成。PLA注射后如果肿块非常明显，可于以后1周内轻轻按摩。可以联合应用其他填充剂。

Sculptra无过敏性，无须做皮肤过敏试验。对它的争论主要是需要多次注射及价格昂贵；但也有研究表明，其移植后会出现局部组织感染、破溃和移植物暴露等并发症。

2.5 联合材料Artefill（或Artecoll）

聚甲基丙烯酸甲酯（polymethylmetcrylate，PMMA）填充剂一直是皮肤永久性填充剂的领先者之一。过去40年里，PMMA以骨水泥、人工髋关节和义齿等形式广泛应用于临床，表现出良好的生物相容性、无过敏性和化学惰性等优点。这种填充剂是将PMMA微球（20%）悬浮于含0.3%的利多卡因牛胶原（80%）中。第二代PMMA（Artecoll）于1994年首先进入欧洲市场，2006 年10月第三代PMMA（TG PMMA）Artefill通过FDA审批。Artefill是一种效果持久的填充材料，用于面部皱纹及皱褶、痤疮瘢痕、面部或其他部位的软组织缺陷等。植入层次为真皮和皮下组织交界处。为了避免矫枉过正，获得理想的填充效果，通常需要注射2～4次，每次至少间隔2个月。Artefill（或Artecoll）的诱人之处在于其效果的持久性。虽然PMMA微球的载体－牛胶原可在1～3个月后被降解，但PMMA微球本身却由不可吸收的合成材料构成。这些微球能刺激机体的成纤维细胞沉积在各微球间形成胶原，最终以患者自身的胶原代替牛胶原，从而长期维持其填充效果。在234人参与的一项应用Artefill治疗鼻唇沟多中心研究中，145人（62%）进行了5年的随访研究[19]。5年后美容效果仍十分显著，无严重的不良反应[20]，最常见的是形成肿块和结节。

由于Artefill在体内将永久存在，故术者应谨慎选择受术者。而且因Artefill成分较胶原更为粘稠，所以医师们需要经过一些摸索实践后才能掌握Artefill的注射技术。

2.6 注射性硅胶

虽然对液态硅胶使用缺乏统一标准以及曾被滥用的历史已让这一产品背上了恶名，但是硅胶材料在许多方面符合理想充填材料的标准，它是永久性材料，无致癌性，抗原性低，细菌不易生长，并且可以很方便的采用热力法消毒灭菌。液态硅胶产品在注射入不同部位后，有不同的优点和并发症，只有被FDA批准的高纯度医用级别可注射性液体硅胶才能被使用。在美国，目前使用的可注射性液体硅胶是Silikon 1000（爱尔康公司， 沃斯堡市,德克萨斯州），可注射性液态硅胶的适应症包括治疗鼻唇沟、木偶纹、颧颊部的容量缺失、唇部萎缩、泪沟凹陷、痤疮和其它萎缩性瘢痕、以及由艾滋病或年龄增大导致的脂肪萎缩。它不能被用于乳房填充或任何有活动性炎症的部位。注射后并不能马上看到矫正效果，而是要接受多次填充治疗[21]。首选的注射方法是连续微滴注射技术注射应在真皮下层进行，患者可能会出现轻度不适、水肿、瘀斑，但这些是暂时的并且可以被接受。还可能会出现暂时性的轻度到中度的红疹，较严重的不良反应为栓塞、肉芽肿、移位、结缔组织病等，产生这些并发症的原因包括注射技术不佳、触犯禁忌症、注射过多或填充剂的纯度不佳。目前对该产品的使用争议较大，尚需要进一步研究，来提高对该产品安全性的认识。

3 结语

皮肤软组织填充在微创美容领域仍有很大的上升趋势。目前有很好的填充剂可供我们使用，在此文发表之际还有许多产品也即将上市。在皮肤年轻化治疗上我们有大量的治疗方案可以选择，软组织填充只是其中的一项，还有肉毒毒素、激光、光子、化学剥脱、微晶磨削以及适当的皮肤护理等等治疗方案，联合不同的治疗方式必将产生最好的治疗效果。

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（本文编辑 祝贺）

第十三届全军皮肤科专业学术会议（第一轮）通知

为促进我军皮肤病领域的学术发展，提高军队皮肤病防治及研究水平，由中国人民解放军总后勤部卫生部批准，第九届全军皮肤科专业委员会拟定于2012年5月17～19日在沈阳召开“第十三届全军皮肤科专业学术会议”。本次会议将由沈阳军区总医院及沈阳军区皮肤病专业委员会共同主办，内容将继续发扬历届大会的传统，邀请国内及军内知名专家做特邀讲演，阐述皮肤科研究领域的最新研究进展，并将重点突出交流我军皮肤病防治研究成果。

征稿内容：未公开发表的皮肤病及性病临床和基础研究；皮肤病治疗方法；流行病学调查，特别是部队常见皮肤病防治经验及多样化军事行动皮肤病防控；疑难病例讨论及典型病例展示；激光美容医学及新技术、新设备临床应用；激光治疗与皮肤修复；皮肤外科与非手术微创美容治疗技术等。

征稿截止时间：2012年3月31日

征稿方式：中文全文和600字以内的摘要,通过电子邮件发至pfkxh@sohu.com或qjpfbxzy_9@sina.com，来稿请注明2012全军会征文。

全军皮肤病专业委员会

二零一一年九月三十日

Non-hyaluronic acid dermal fillers and its research advances

LI Li，YANG Rong-ya
Department of Dermatology, General Hospital of Beijing Region of PLA., Beijing 100700, China

With the widespread use of hyaluronic acid dermal fillers aroud the world, the special advantages of non－hyaluronic acid dermal fillers had been attracted more attention in its clinical use and research. In this paper, we briefly reviewed the non-hyaluronic acid filler R & D history, physical and chemical characteristics and the clinical research advances

Non-hyaluronic acid；Dermal filler；Nonpermanent and permanent [J Pract Dermatol, 2011, 4(4):211-214]

R622

A

1674-1293(2011)04-0211-04

李 蠡

2011-04-16

2011-05-19）

100700，北京军区总医院全军皮肤病诊治中心（李蠡，杨蓉娅）

李蠡，副主任医师，研究方向：美容外科与注射填充E-mail: Lily5764@sina.com

杨蓉娅，E-mail: yangrya@vip.sina.com