关节腔内注入玻璃酸钠与激素治疗膝关节骨性关节炎的Meta分析

田昱平,彭 飞,姚亚洲

骨性关节炎 (osteoarthritis,OA)又名退行性关节炎,是老年人关节功能障碍和致残最常见的原因之一[1]。其患病率随着年龄而增加,女性比男性多发。OA好发于负重较大的膝关节、髋关节[2]。膝关节 OA是一种常见的退行性关节疾患,据统计其发病率为 240/10万人年。在美国该病是影响公共健康的重要疾患,常导致患者提前退休或是关节置换[3]。由于缺乏特异有效的治疗措施,膝关节 OA治疗的目的是缓解症状,提高患者生活质量。国际骨性关节炎研究协会和欧洲风湿病防治联合会都指出:关节腔内注入激素是治疗膝关节 OA的有效手段[4-5],一篇 Cochrane系统评价表明:关节腔内短期应用激素是有益的且不良反应小,但是远期疗效尚不明确[6]。玻璃酸钠为关节腔滑液的主要成分,在关节起到润滑作用,关节腔内注入后可明显改善滑液组织的炎症反应,缓解疼痛,增加关节的活动度,现在已被广泛应用于临床[7]。本研究用 Meta分析的方法比较关节腔内注入玻璃酸钠与激素治疗膝关节OA的有效性和安全性,以期为临床实践提供治疗依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准和排除标准 (1)研究类型:随机对照试验(Randomized Controlled Trials,RCT),无论是否使用盲法,语种不限。(2)研究对象:按照 1986年美国风湿病协会制定的诊断标准诊断为膝关节 OA的患者,患者随机接受关节腔内注入玻璃酸钠与激素治疗,受试对象的种族、国籍、地域、年龄不限。纳入研究失访率不超过 20%。(3)干预措施:试验组为关节腔内注入玻璃酸钠,对照组为关节腔内注入激素治疗。(4)测量指标:疼痛、关节活动度、不良反应、生活质量。

1.2 文献检索 计算机检索 Cochrane Library(2010年第 2期)、PubMed、EMBASE、中国生物医学文献数据库 (CBM)、中国学术期刊全文数据库 (CNKI)、中文科技期刊数据库(VIP),所有数据库检索均从建库到 2010年 5月。手工检索相关领域的中文杂志,追查已纳入文献的参考文献,检索相关领域的学术网站,通过 Google等搜索引擎获取以上检索未发现的相关信息。

1.3 文献筛选 由 2个研究者独立阅读文献进行筛选,按照先阅读题目,后读摘要,最后读全文的顺序,逐层筛选。即先阅读所获文献的题目及摘要,剔除明显不符合纳入标准的文献后,对可能符合纳入标准的文献阅读全文,以确定是否真正符合纳入标准,对有分歧而难以确定其是否纳入的文献通过讨论或由第三个研究者决定其是否纳入。

1.4 质量评价及资料提取 按照 Cochrane5.0系统评价手册评价纳入 RCT的方法学质量,包括以下条款:随机方法、分配隐藏、盲法实施、结果数据的完整性、选择性报道结果、其他潜在的偏倚。按照预先制定好的资料提取表,由 2名作者独立提取资料,出现分歧时通过讨论或联系通讯作者解决。

1.5 统计学方法 统计分析采用国际 Cochrane协作网提供的RevMan 5.0统计软件。计数资料采用风险比 (risk ratio,RR);计量资料采用加权均数差 (weighted mean difference,WMD)或标准化均数差 (standard mean difference,SMD),各效应量均以 95%可信区间 (confidence interval,CI)表示。分析临床异质性,根据可能出现的异质性因素进行亚组分析并采用 χ2值检验各研究间的异质性。根据可能原因划分亚组,当亚组内各研究间有统计学同质性 (P＞0.1,I2＜50%),采用固定效应模型对各研究进行 Meta分析;反之,如各研究间存在统计学异质性 (p＜0.1,I2＞50%),应先分析异质性来源,若无明显临床异质性且无法找到确定的统计学异质性来源时,可采用随机效应模型进行分析。如存在明显的临床和方法学异质性时,则采用描述性分析。如果存在纳入方法学研究质量不一而导致明显统计学异质性时,可去除低质量研究进行敏感性分析,根据异质性的来源做亚组分析,采用漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究的一般特征和质量评价

2.1.1 纳入研究的一般特征 初检获得文献 1 328篇,通过初筛、复筛,最终纳入 5篇 RCT[8-12],均为英文文献,其基本特征见表 1。纳入各研究基线具有可比性。

2.1.2 纳入研究的质量评价 5篇研究均提及 “随机”,但均未描述具体的随机方法以及是否采用分配隐藏,只有 1篇研究[8]采用盲法。方法学质量 3篇为 C级,2篇为 B级 (见表2)。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 疼痛缓解 5篇研究[8-12]均报告了疼痛缓解情况,Meta分析结果显示:关节腔内注入玻璃酸钠与激素治疗膝关节OA在疼痛缓解方面差异有统计学意义 [MD=-2.82,95%CI(-5.00,-0.63)],纳入研究间无异质性 (I2=35%,P=0.11),采用固定效应模型分析 (见图 1)。

按照治疗疗程进行亚组分析,结果显示:关节腔内注入玻璃酸钠与激素治疗膝关节 OA 4周时在疼痛缓解方面差异有统计学意义 [MD=-4.12,95%CI(-7.83,-0.40)],纳入研究间无异质性 (I2=7%,P=0.36);12周时两组在疼痛缓解方面差异有统计学意义 [MD=-4.49,95%CI(-7.75,-1.22)],纳入研究间无异质性 (I2=40%,P=0.16);6个月时两组在疼痛缓解方面差异无统计学意义 [MD=-2.82,95%CI(-5.00,-0.63)],纳入研究间无异质性 (I2=0,P=0.97),均采用固定效应模型分析 (见图 1)。

表 1 纳入研究的基本特征Table 1 Basic information of the RCTs enrolled

表 2 纳入研究的方法学质量评价Table 2 Assessment of methodology for enrolled RCTs

图 1 关节腔内注入玻璃酸钠与激素治疗膝关节 OA疼痛缓解的Meta分析Figur e 1 Meta analysis of intraarticular sodium hyaluronate versus corticosteroid in treatment of knee osteoarthritis in terms of pain-releasing

2.2.2 关节活动度 3篇研究[8,10-11]报告了关节活动度,meta分析结果显示:关节腔内注入玻璃酸钠与激素治疗膝关节 OA在关节活动度方面差异有统计学意义 [MD=4.25,95%CI(1.97,6.53)],纳入研究间无异质性 (I2=0%,P=0.68),采用固定效应模型分析。

按照治疗疗程进行亚组分析,结果显示:关节腔内注入玻璃酸钠与激素治疗膝关节 OA 4周时在关节活动度方面差异有统计学意义 [MD=3.91,95%CI(0.38,7.45)],纳入研究间无异质性 (I2=32%,P=0.23);12周时两组在关节活动度方面差异有统计学意义 [MD=4.36,95%CI(0.42,8.30)],纳入研究间无异质性 (I2=0%,P=0.44);6个月时两组在关节活动度方面差异有统计学意义 [MD=4.65,95%CI(0.08,9.22)],纳入研究间无异质性 (I2=0%,P=0.65),均采用固定效应模型分析;提示玻璃酸钠改善关节活动度的疗效不随时间变化而变化 (见图 2)。

图 2 关节腔内注入玻璃酸钠与激素治疗膝关节 OA关节活动度的Meta分析Figur e 2 Meta analysis of intraarticular sodium hyaluronate versus corticosteroid in treatment of knee osteoarthritis in terms of knee flexion

2.2.3 不良反应 Tascioglu等[11]研究提示玻璃酸钠与激素治疗膝关节 OA在不良反应方面差异无统计学意义,未观察到严重的全身性的不良反应发生;Leardini等[8-9]和 Pietrogrande等[10]研究均表明两组在报道的各类不良反应方面差异均无统计学意义。无法进行 Meta分析,但是纳入研究均表明两组在不良反应方面差异无统计学意义。

2.2.4 生活质量 纳入研究均未报道生活质量。

3 讨论

3.1 疗效分析 当前的 RCT研究结果表明关节腔内注入玻璃酸钠和激素治疗膝关节 OA有着各自的优劣,很难抉择哪种治疗方案更好。为此本研究用 Meta分析的方法定量评价了关节腔内注入玻璃酸钠与激素治疗膝关节 OA的有效性和安全性,结果提示在 4周和 12周时激素组在缓解疼痛方面优于玻璃酸钠组,在治疗 6个月时两组在疼痛缓解方面无差异;4周、6周、6个月时玻璃酸钠组在关节活动度方面均优于激素组,纳入研究均表明两组在不良反应方面无差异。OA患者是否应用激素尚有争议,本研究结果提示随着时间的变化,激素治疗的疗效有所变化,提示激素的短期疗效较好,远期疗效不如玻璃酸钠,这对临床合理用药具有一定的参考价值;这也提示两种治疗干预措施可能有着不同的作用机制和药动学[13]。由于激素具有抗炎作用,这也可能是激素发挥短期效应的原因,且动物实验已经表明激素可以减少细胞因子的金属蛋白酶的表达[14]。现有的研究也表明关节腔内注入玻璃酸钠和激素都抑制了软骨关节的分解代谢[15-16]。OA患者由于软骨关节退化致使来自软骨的聚集蛋白聚糖被破坏,渗漏至关节液和血清中。因此,监测 OA患者关节液中聚集蛋白聚糖的浓度成为判断炎症严重程度和软骨关节合成/降解的一种参数,故今后研究的一个重点就是寻找出高度敏感和特异的 OA标志物[17]。

3.2 纳入研究的方法学质量 本研究资料搜集全面,纳入的研究均为 RCT,但纳入的 5篇研究均未描述具体的随机方法以及是否采用分配隐藏,因此选择性偏倚的可能性很大。3篇研究未采用盲法,所以测量偏倚和实施偏倚的可能性很大。纳入研究随访时间最短为 2个月,最长为 12个月,因此无法评价其远期效果。纳入各研究所用药物剂量和疗程不完全相同,可能会对结果有影响。

3.3 本系统评价的局限性和对未来研究的启示 本研究纳入文献质量均为报道具体的随机方法和是否采用分配隐藏,提示以后的研究应采用正确的随机方法、分配隐藏方案及盲法,报告失访情况,以减少偏倚。该研究为二次研究,因此受制于原始研究潜在的偏倚。建议以后的研究应该按照 CONSORT声明的要求全面报道研究结果。OA治疗目的是为了延缓患者病情的发展,提高患者的生活质量,受原始文献的限制,不能评价生活质量,提示以后的研究应该注重该指标的测量。本研究纳入的文献均来自欧洲和日本,应用这些证据时需慎重,故迫切需要来自国内的 RCT进一步证实其疗效。

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