替比夫定治疗慢性乙型肝炎60例疗效观察

那妍，娄宪芝，李智伟*

(1.中国医科大学盛京医院感染科，辽宁 沈阳 110004;2.沈阳医学院奉天医院感染科)

全球有350万～400万慢性乙型肝炎患者，每年有超过100万的慢性乙型肝炎患者死于肝硬化和肝癌。治疗乙型肝炎抗病毒是关键，通过抗病毒治疗可防止疾病的进展，提高患者的生存质量。目前全球公认的有效抗病毒药物共有两大类:干扰素和核苷类药物［1－3］。其中国内上市的核苷类药物有4种，即拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。替比夫定 (LdT)是合成的胸腺嘧啶核苷类似物 (β-L-2＇-胸腺嘧啶核苷)，为食品及药物管理局 (food and drug administration，FDA)批准的第4个治疗慢性乙型肝炎的口服核苷类似物［4，5］，其对乙肝病毒 (hepatitis B virus，HBV)有特异性抑制作用［6］。替比夫定进入肝细胞内，需经过磷酸化转换为三磷酸替比夫定，才能发挥抗HBV作用。替比夫定与天然的胸腺嘧啶竞争，从而抑制HBV反转录酶的活力，使HBV负链和正链DNA的合成分别受阻［7，8］。本研究探讨替比夫定治疗慢性乙型肝炎的疗效及影响疗效的因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 60例患者为沈阳医学院奉天医院2009年3月至2010年3月门诊及住院患者。其中男43例，女17例，年龄18～60岁，平均年龄(30±12)岁。HBeAg阳性38例，HBeAg阴性22例。入选标准:所有病例的诊断均符合2005年修订的《中国慢性乙型肝炎防治指南》中慢性乙型肝炎的诊断标准。治疗前血清丙氨酸氨基转移酶(alanine transarinase，ALT)在正常值上限2～10倍，血清HBVDNA≥106拷贝/m l。排除标准:合并丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒感染;既往接受过核苷/核苷酸类药物治疗或在筛选前12个月内接受过干扰素或其他免疫调节药物治疗;其他原发、继发导致肝脏疾病的病因;怀孕或哺乳的患者;有胰腺炎或肝癌的病史或临床体征;筛选时有异常的实验室检查等。治疗前两组在性别、年龄、病情方面差异均无显著性，具有可比性。

1.2 治疗方法与观察指标 给予患者口服替比夫定600 mg/d，治疗 4、12、24、48 周时测量患者血清HBVDNA PCR检测不到(＜300拷贝/m1)的患者百分比、治疗前后ALT变化及HBeAg转阴率。

1.3 统计学方法 统计学数据以均数±标准差表示，计数资料采用χ2检验，计量资料采用配对t检验。

2 结果

2.1 治疗前后不同时间肝功能生化指标变化 替比夫定抗病毒治疗后4周、12周、24周、48周时ALT与治疗前相比较均明显下降，差异均有显著性 (P＜0.05)(表1)。

表1 60例患者替比夫定抗病毒治疗前后不同时间ALT水平 (IU/ml)

2.2 治疗前后不同时间HBVDNA PCR检测不到(＜300拷贝/m1)的患者百分比及HBeAg转阴率的比较 替比夫定抗病毒治疗后4周、12周、24周、48周时HBVDNA PCR检测不到 (＜300拷贝/m1)的患者百分比与治疗前相比较明显升高，差异均有显著性 (P＜0.05)。HBeAg转阴率与治疗前相比较明显升高，差异有显著性 (P＜0.05)(表2)。

表2 慢性乙型肝炎患者替比夫定治疗前后不同时间HBVDNA PCR检测不到(＜300拷贝/m1)的患者百分比及HBeAg转阴率比较

2.3 替比夫定治疗慢性乙型肝炎疗效的预测分析 为分析治疗48周的疗效与治疗期间HBVDNA水平的关系，我们将治疗4周、12周和24周血清HBVDNA分为两组:HBVDNA＜300拷贝/ml和HBVDNA≥300拷贝/ml。结果显示，4周、12周HBVDNA水平对48周疗效的影响差异无显著性(表3、表4);而治疗24周时的HBVDNA水平低于300拷贝/ml，48周的ALT复常率、HBVDNA PCR检测不到百分比及HBeAg转阴率明显增高，与治疗24周时HBVDNA≥300拷贝/ml者相比差异具有统计学意义 (表5)。

表3 慢性乙型肝炎患者替比夫定治疗4周HBVDNA水平与48周的疗效指标应答率的关系 (%)

表4 慢性乙型肝炎患者替比夫定治疗12周HBVDNA水平与48周的疗效指标应答率的关系 (%)

表5 慢性乙型肝炎患者替比夫定治疗24周HBVDNA水平与48周的疗效指标应答率的关系 (%)

3 讨论

HBV感染者肝硬化或肝癌发生率及肝脏相关死亡率与血清HBVDNA水平呈正相关，HBVDNA持续高水平是肝硬化和肝癌发生的高危因素［9，10］。慢性乙型肝炎的治疗目标是最大限度地长期抑制或清除HBV，减轻肝细胞炎症坏死和纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生，从而提高患者的生活质量。慢性乙型肝炎的治疗取决于很多因素，包括生物化学、病毒学、免疫学、疾病的严重程度和疾病的自然史。目前已上市的核苷类药物共有四种，这些药物在抗病毒的有效性、耐药性、长期用药的安全性、医疗费用以及用药方法等方面存在一定的差异。其中，替比夫定作为最新上市的核苷类药物，是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物，具有强而选择性地抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸聚合酶的活性［11，12］，实验及早期临床研究均证实其是一种特异而高效的抗HBV药［13］，在病毒学、生化学、组织学改善等方面具有明显的优势。

本研究发现，经替比夫定抗病毒治疗的患者，在治疗后4周、12周、24周、48周时ALT水平与治疗前相比显著下降，HBVDNA PCR检测不到患者百分比显著升高，替比夫定治疗48周时HBeAg血清转换率高达44.7%，这些研究结果与国外及国内替比夫定治疗1年的研究结果类似，其中替比夫定发生HBeAg的高血清转换率是其他核苷类药物所不能达到的。同时本研究发现，24周HBVDNA水平可预测长期疗效，当治疗24周的HBVDNA水平低于300拷贝/ml时，继续观察48周时HBVDNA低于检测限的发生率、ALT复常率、HBeAg转阴率明显增高，与治疗24周时 HBV DNA≥300拷贝/ml相比，差异有显著性 (P＜0.05)，因此24周HBVDNA水平低于检测值可继续维持原治疗方案，否则需要考虑改变治疗方法，以进一步优化对患者的治疗。总之，应用替比夫定抗病毒治疗，能够迅速降低HBVDNA载量、使ALT水平降低，在治疗过程中及时监测了解早期病毒抑制和后续治疗应答之间的量化关系，即可达到预期疗效及更好的HBeAg血清转换率，从而达到核苷类似物抗病毒治疗的有限疗程，最终提高慢性肝炎患者的生活质量，为社会节约大量资源。

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