合并糖代谢异常的高血压患者预后调查与分析

华琦 任海荣

高血压常与糖代谢紊乱并存，高血压人群发生糖尿病的危险为非高血压人群的2～4倍，而伴发糖代谢异常后，高血压患者发生心血管并发症的危险可增加2～3倍。目前有关各种糖代谢异常合并高血压的发病机制、流行病学、诊断、治疗的报道较多，本文仅就其预后综述分析如下。

1 流行病学特点

有关血糖与心血管病关系的早期研究多关注空腹血糖水平与心血管病的关系，近年研究显示餐后高血糖比空腹血糖对心血管事件的影响更大。当高血压、高血糖并存时，发生心血管并发症的危险明显增加。我国对未诊断过糖尿病的高血压患者进行餐后血糖调查，发现近半数高血压患者负荷后2 h血糖增高。我国糖耐量异常(IGT)人数已达6000万，居世界第一［1］。在 IGT阶段，心脑血管疾病发病率显著升高。高血压患者IGT异常进展为糖尿病速度快，应该重视早期干预。

2 IGT分类

IGT包括:1型糖尿病，2型糖尿病，糖尿病前期，妊娠期糖尿病，其他类型糖尿病。随着IGT逐渐加重，心血管病危险水平随之增加。

3 1型糖尿病合并高血压的预后

1型糖尿病多见于年轻患者。在美国1型糖尿病年轻患者中高血压发生率为5.9%，知晓率为7.4%(2型糖尿病年轻患者中高血压发生率为23.7%，知晓率为31.9%)［2］，在我国相关报道较少。由于青年糖尿病患者中高血压的漏诊率较高，在青年糖尿病人(1型糖尿病者较多)之中进行高血压筛查很重要。

有研究发现在儿科患者中1型糖尿病和压力感受性反射下降以及收缩期动脉压的低频振荡相关。1型糖尿病儿科患者动脉压显著增高，心脏周期压力感受性反射调节能力降低，收缩期动脉压变异性低频成分增长，心脏迷走控制减弱和交感缩血管调节增强。1年后重复研究显示心血管交感调节的进一步增加，预示自主调节功能下降［3］。

试验证实妊娠早期到中期的1型糖尿病妇女补充维生素C和维生素E没有降低先兆子、妊娠高血压、低体重儿的发生以及1型纤溶酶激活物抑制物(PAI－1)和2型纤溶酶激活物抑制物(PAI－2)的比值，该比值是内皮活化衡量标准。但是在亚组分析中，随机进入维生素组，有着抗氧化剂基础的孕妇较安慰剂组先兆子危险性明显降低。没有证据证明抗氧化剂对母婴有害，相反孕妇补充维生素生育低体重儿的危险性下降。在第8～22孕周补充抗氧化维生素对于大多数糖尿病患者来说已经过晚，难以影响其病理生理过程。抗氧化维生素可以减轻试验诱发糖尿病性大鼠胎儿畸形的发生率，但是在人类还需要大样本试验证实［4］。

对青年糖尿病患者推荐的降压措施包括限盐和体育锻炼，推荐血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)作为首选药物，但是由于其对妊娠的影响，在对青年女性(包括青春期前后)患者使用时应该权衡利弊。血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)类药物可用于成人糖尿病患者，但是否可用于儿童还没有更多的依据。年轻2型糖尿病患者未来患心血管疾病的危险程度高于同龄1型糖尿病患者。

未来年轻糖尿病患者的研究是探讨导致糖尿病患者更高心血管疾病危险性的机制和对相关心血管病进行一级预防的方式。

4 2型糖尿病合并高血压的预后

合并原发性高血压:多见于中老年。在肥胖伴血压正常的美国印第安人群中进行的一项代谢因素预测高血压发生概率的试验中(Strong Heart Study)，糖尿病是预测因素之一［5］。在没有基础心血管病糖尿病患者，研究证实糖化血红蛋白(HbA1c)升高1%，第一次心血管病事件发生危险增加8%。HbA1c是心血管病的独立危险因素［6］，有预后价值。

研究表明，与阿替洛尔相比，用缬沙坦控制糖尿病合并高血压患者1年后，阻力血管结构改善，在糖尿病合并高血压患者阻力动脉血管重塑方面，ARB类和ACEI类药物和(或)钙通道阻滞剂(CCB)药物效果较好［7］。糖尿病可以导致左室肥厚，可能与胰岛素抵抗对左室肥厚独立作用有关。糖尿病和高血压对左室的综合作用较单一因素更强。

在VALUE试验中，对高危高血压患者进行新发糖尿病预测评价，经回归分析后发现有14个潜在基础预测因子。基础血糖是新发糖尿病最重要危险因子，空腹血糖异常可能是预测因素，即使在正常范围内升高也有预测价值，可能是高危患者肝糖原相对过剩已经存在。而体质量指数(BMI)增高，更多自由脂肪酸可以减弱外周血糖利用和加速肝糖原生成。血糖和BMI是高血压患者新发糖尿病最重要的预测因素［8］。

高血压是2型糖尿病患者发生大血管和微血管并发症的重要因素，多项指南都推荐糖尿病患者的强化降压治疗，在一项ACEI和利尿剂联合治疗糖尿病患者严重血管事件的研究中，糖尿病患者随机进入培哚普利+吲达帕胺组或安慰剂组。和对照组相比，血压平均下降5.6/2.2mmHg，主要大血管或微血管事件发生相对危险下降9%，心血管病死亡的相对危险下降18%，尽管如此，经过治疗5年后，每79例患者中只有1例可以避免死亡［9］，投入和产生的效能比率较低。

在评价合并高血压和糖尿病患者的治疗效果的药物对比试验(ACCOMPLISH)中，ACEI和氨氯地平的组合降低并发症的疗效好于ACEI 和利尿剂的组合［10］。ACCORD试验汇集了北美77个临床中心，共有4733名有高危险因素的2型糖尿病患者参与，强化治疗组药物不良反应明显高于标准组，如低钾血症和血肌酐增高发生率增加，肾小球滤过率明显下降。强化组巨白蛋白尿发生率明显低于标准组，但是在终末期肾病和是否需要透析方面无组间差异。2组间主要复合终点事件差异发生率和多数二级终点事件没有统计学意义。强化治疗组没有明显降低心血管事件发生率和死亡率，二级终点事件也没有明显差异。和以往的ADVANCE试验结果对比后发现，收缩压降压目标在120～130mmHg之间并没有带来进一步降低大多数心血管事件或死亡率的益处，带来益处的降压目标是收缩压 ＜140mmHg。ACCORD试验结果说明，伴有高心血管事件危险因素的糖尿病患者，其目标血压降至＜120mmHg和 ＜140 mmHg相比，积极的降压治疗并没有降低心血管事件的发生率［11］。在对2型糖尿病治疗效果欠佳美国退伍老兵进行强化或常规降糖治疗，同时常规治疗其他心血管危险因素的试验结果显示，平均HbA1c分别是8.4%(常规组)和 6.9%(强化组)，除了蛋白尿情况改善外，2组之间在首次心血管事件，微血管病变和死亡率方面无显著性差异［12］。在2型糖尿病患者中进行降压和强化降糖治疗都不能显著降低视网膜病变的发生和进展［13］。在2型糖尿病伴有高血压患者当中，通过血压控制得到的早期改善和并发症危险程度下降有关，但是要维持改善效果必须维持良好的血压控制［14］。在 UKPDS试验中，对新诊断的2型糖尿病患者随机分入常规治疗组(限制饮食)和强化治疗组(磺脲类或胰岛素，或针对肥胖患者使用二甲双胍)，在强化治疗组(磺脲类或胰岛素)，10年的任何糖尿病相关的终点危险、微血管病、心肌梗死和死亡率有不同程度下降，在二甲双胍治疗组，糖尿病相关终点事件下降21%，心肌梗死下降33%，任何原因导致的死亡率下降27%，并得出结论:在持续10年的试验随访中观察到微血管病变危险和急症危险(心肌梗死或猝死)持续下降，在二甲双胍治疗后超重患者也获得持续益处［15］。在2型糖尿病和IGT患者中，阿卡波糖被证明是安全有效的降糖药物。其控制2型糖尿病的效果和二甲双胍相当，而且可以减少心血管病事件，改善高血压，对代谢综合征患者有长期益处。阿卡波糖直接靶点是餐后高血糖，可被允许用于糖尿病前期［16］，改善糖尿病合并高血压的预后。

老年人还多见单纯收缩性高血压。在JPAD试验中，使用阿司匹林没有明显降低动脉粥样硬化事件发生，但在老年组预防效果明显，证明老年糖尿病人可能对抗血小板药物有选择性获益［17］。在老年糖尿病合并高血压患者中加强调脂和降压治疗都是减少心血管事件发生的有效措施，同时限制葡萄糖摄入，戒烟，控制体质量，体育锻炼和均衡饮食。治疗不仅要针对血压下降，也要注意减轻蛋白尿。ACEI类和ARB类药物仍然是首选药物，如果目标血压未达到，可加服其他药物。针对降压和降糖治疗两者谁更优先的问题仍然有争论，降压治疗减少并发症的效果可能更加明显。糖尿病患者血压目标值难以控制的原因在于糖尿病患者本身血压难以控制。在ASCOT试验中，和阿替洛尔组相比，在随访期间氨氯地平组明显降低心血管事件发生率、死亡率和卒中发生率，2种降压措施虽然都能明显降压，但是氨氯地平组更有效，血肌酐也明显低于阿替洛尔组［18］。在日本进行的一项坎地沙坦和氨氯地平对照试验，血压控制均较好，在心血管病发生率和死亡率没有明显差异，但是服用坎地沙坦组新发糖尿病数量较少，相对危险下降，所以在改善高血压合并糖尿病患者预后方面药物的选择极其重要［19］。

5 糖尿病前期合并高血压的预后

糖尿病前期包括IGT和空腹血糖受损(IFG)，两者均有发展为糖尿病的危险。年轻人中血糖水平升高不一定比BMI或收缩压更有预测糖尿病的意义，成人和未成年人在糖尿病长期危险性的预测指标可能不同。

糖代谢异常者比正常人群有更高的心血管病危险。基础空腹血糖、BMI以及阿替洛尔和利尿剂组合是高血压患者新发糖尿病的决定因子，对这些指标跟踪观察有助于预测高血压患者新发糖尿病概率［20］。3 项大型试验研究(ACCORD、ADVANCE、VADT)结果显示强化血糖控制在很长时期内无法减少主要心血管终点事件及死亡的发生，可能原因是在糖尿病阶段才开始强化治疗，错过了早期(IGT阶段)最佳干预时机。糖尿病前期患者拥有2型糖尿病的核心缺陷，即胰岛素抵抗和 β－细胞功能缺陷。负责胰岛素抵抗的组织在IFG和IGT是不同的，患有IFG的患者主要表现为肝脏胰岛素抵抗，而IGT患者主要表现为骨骼肌胰岛素抵抗。胰岛素抵抗伴发β细胞功能缺陷导致糖尿病前期患者发展为2型糖尿病，而在糖尿病前期伴发胰岛素抵抗的心血管危险因素会导致心血管疾病的危险增长。美国糖尿病协会(ADA)一致推荐用二甲双胍加减轻体质量或体育锻炼治疗糖尿病前期［21］。

在著名的NAVIGATOR试验中，对9518例≥50岁已有心血管疾病或≥55岁有至少1项心血管疾病危险因素(包括高血压)的IGT患者观察，旨在评价是否可通过降低餐后血糖或阻断肾素－血管紧张素－醛固酮系统(RAAS)来减轻IGT患者的2型糖尿病或心血管事件的发生概率或减缓发生速度，或者心血管病发病率和死亡率。试验采用了独特的糖尿病和心血管病双终点目标。患者按照1∶1∶1∶1的比例被随机分到4组中［22］。结果证明，药物那格列奈未能降低IGT患者中发展为糖尿病和心血管疾病的危险。

高血压和糖尿病都是慢性肾脏疾病(CKD)的主要危险因素。高血压人群患CKD比例明显增高［23］，以合并糖尿病的相对危险最大。

高血压患者糖代谢异常发生率较高，临床上应重视高血压患者糖代谢异常的筛查，口服葡萄糖耐量试验(OGTT)应作为一项常规检查。研究表明对血糖的控制可逆转心脏结构损害，应早期发现高血压患者糖代谢异常，早期干预血糖，减少对心脏和肾脏的进一步损害。由于C反应蛋白(CRP)在代谢综合征各组成部分中均发生异常，CRP的检测可能对高血压合并糖尿病前期患者预后提供证据［24］。

6 妊娠期糖尿病合并高血压的预后

在妊娠期糖代谢异常是以后发展为糖尿病的重要危险预测因子，有妊娠期糖尿病史患者在今后发展为糖尿病的危险性更高，应该进行糖尿病筛查和血压监测，有妊娠期糖尿病史者要进行1年1次或2次的IGT或IFG筛查，OGTT试验也有重要诊断价值。糖尿病患者妇产科并发症危险性高。为了明确轻度妊娠期糖尿病患者的治疗是否可以改善预后，有人研究了958例24～31周的轻度妊娠期糖尿病患者，患者随机分入对照组(常规护理)和治疗组(饮食干预，自我血压监测，必要时胰岛素治疗)，在平均出生体质量、新生儿脂肪量、过期妊娠巨大儿发生率、肩难产、剖宫产率方面治疗组有明显下降，妊娠期糖尿病的治疗和减少先兆子及妊娠期高血压发生率密切相关(P＝0.01)［25］。

7 结论

高血压和糖尿病是可以预防的，应改善生活方式如低盐健康饮食，规则的体育锻炼，戒烟戒酒，降低生活压力。在英国对血压＞140/90mmHg的高血压患者进行的随机对照试验结果显示和远程监控血压及常规降压治疗相比，高血压患者的自我管理效果更佳［26］。在对810名患有高血压前期和1级高血压人员进行的研究表明在含糖饮料和血压值变化之间存在直接关系，平均每天减少1份饮料，18月后收缩压和舒张压可分别减少1.8和1.1mmHg，这种关系可通过体质量下降得到体现。随后这种关系趋势减弱61%，收缩压和舒张压分别下降0.7mmHg和0.4mmHg，仍有统计学意义，显示减少含糖饮料摄入的降压效应可能不依赖于体质量下降。其机制尚不明确，可能和交感神经系统活动有关。其他机制可能还有钠排泄下降;果糖通过增加血尿酸减少内皮一氧化氮和激活肾素－血管紧张素系统(RAS)升高血压［27］。

体育活动对胰岛素敏感性有益，活动累积量较之活动强度更重要，可以通过对胰岛素敏感性的影响减轻和胰岛素抵抗有关的2型糖尿病及其他疾病的危险性，日常轻微活动也有益［28］。

减轻体质量对于BMI较高者是关键因素。对基础血压正常者，腹型肥胖和反常脂代谢在将来的血压发展中起重要作用［29］。对高血压伴发糖尿病患者采取减肥措施可以明显改善血脂水平，降压，降低空腹血糖和HbA1c，改善B细胞功能和胰岛素敏感性，减少心血管病危险。

加强血压监测也是防治措施之一。在高龄患者中，收缩压和脉压是最好的预测因子，是高龄2型糖尿病患者心血管事件发生危险的2个最有效的决定因素，舒张压预测价值次之。对于所有患者来说，收缩压可能是最简单有效的预测因子［30］。

药物降压是合并高血压的糖尿病患者治疗的主要措施。通过磺脲类或胰岛素加强2型糖尿病血糖控制，可以减少微血管病变的发生率，对大血管病变效果差，可能会增加低血糖的发生，应用二甲双胍可以减少低血糖发生率，对超重患者更有效。在一项针对2型糖尿病合并高血压患者药物治疗研究(BENEDICT)中，如果肾功能和尿蛋白监测正常，ACEI类药物群多普利可以预防微量白蛋白尿发生［31］。目前有不同看法认为该作用来自降压本身。以ACEI和ARB为基础的降压治疗使慢性肾病和微血管－大血管病变患者更多获益，是糖尿病合并高血压患者降压治疗的首选药物。可选的一线药物包括 CCB。在没有微量白蛋白尿的患者中，低剂量利尿剂也适用，难治性高血压患者大剂量利尿剂也适用。在使心血管事件发生率减少最大化和利尿剂对血糖影响最小化的基础上维持正常血钾水平是重要的。如果血压持续在目标血压以上，应该考虑长效CCB和心血管选择性β－受体阻滞剂。改善胰岛素控制作用后可以大大减少1型糖尿病患者大血管病变的危险性，在患病时间较短的年轻糖尿病患者中此种胰岛素功能改善特别有效［32］。在超重和肥胖的高血压伴发2型糖尿病患者中，一天一次ARB类加噻嗪类利尿剂的组合用药可以明显减少心血管事件发生。2型糖尿病患者尿蛋白的存在是糖尿病和高血压患者心血管病危险程度增长和肾功能恶化独立相关因素。抑制RAAS可以减轻白蛋白尿，减少心血管事件和肾脏病变发生，白蛋白尿减少和靶器官保护增加密切相关。所以高血压合并糖尿病患者(尤其是肾病患者)的合理治疗应该包括服用ARB控制血压和白蛋白尿(＜500 mg/d)。在高血压性慢性肾病患者，降压治疗可以延缓一些患者的病情进展，但是仅仅限于蛋白/肌酐比值＞0.22者，对合并糖尿病者没有报道［33］。加拿大一项研究采用简化的治疗方案进行试验，和指南进行对照:低剂量ACEI/利尿剂或ARB/利尿剂组合，如不满意增大剂量，仍不满意增加CCB并增加剂量，最后增加非一线降压药，达到目标血压患者比例明显高于对照组20%［34］。

伴有高血压的糖尿病患者治疗原则是:选择个体化治疗方案;目标血压至少保持在＜130/80 mmHg;鼓励积极的个人生活方式调整;≥3种降压药物，可以包括利尿剂;在有专业经验的诊室评估血压的同时鼓励家中自测血压;评估心血管病的危险性等等。

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