乳腺癌内分泌药物与唑来膦酸的研究现状

潘凌霄，叶熹罡，郑文博，陈 伦

(广州医学院附属第一医院乳腺外科，广州 广东 510120)

据统计，乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤[1]。近年来，乳腺癌的发病率呈不断上升的趋势，而死亡率却有所下降，这主要得益于早期的诊断及有效的综合治疗(手术、放疗、化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等)。其中，内分泌治疗以其适用患者的比例较高，疗效较确切，毒副反应较轻，费用相对较低廉以及患者依从性较好等特点已成为乳腺癌综合治疗的重要手段之一。

1 内分泌药物

1.1 适应人群 内分泌治疗通过降低体内雌激素水平或阻止雌激素作用于靶细胞的各个环节，达到抑制或阻止癌细胞增殖生长的目的。据统计，大约2/3的乳腺癌患者肿瘤组织的雌激素受体(Estrogen receptor，ER)和/或孕激素受体(Progesterone receptor，PR)表达阳性，且肿瘤组织中的雌激素表达水平往往高于正常乳腺组织[2-3]，这部分患者可考虑予内分泌治疗。

1.2 绝经后患者的用药选择 随着20世纪90年代第3代高选择性芳香化酶抑制剂(Aromatase inhibitor,AI)：来曲唑(Letrozole)、阿那曲唑(Anastrozole)和依西美坦(Exemestane)的问世，其已成为近10余年来乳腺癌内分泌治疗研究的热点。其中阿那曲唑和来曲唑能可逆性与芳香化酶结合，属Ⅱ型非甾体类芳香化酶抑制剂；依西美坦则不可逆性与芳香化酶结合，属Ⅰ型甾体类芳香化酶抑制剂。绝经后妇女体内的雌激素主要依靠外周雄激素(主要来自肾上腺)的转化，AI通过抑制和灭活肾上腺、肝、脂肪等组织中的芳香化酶，降低体内雌激素水平。因此，AI主要适用于激素受体阳性、绝经后或已接受卵巢去势治疗的绝经前乳腺癌患者。过往，三苯氧胺(Tamoxifen，TAM)曾作为绝经前及绝经后乳腺癌患者内分泌治疗的“金标准”。然而，随着国际上多个著名的多中心、前瞻性、随机、双盲Ⅲ期临床研究(ATAC试验[4]、BIG1-98试验[5]、MA-17试验[6]等)的完成或接近完成，综合后得出以下结论：单用阿那曲唑或来曲唑5年较单用TAM 5年的无病生存率进一步提高，且差异具有统计学意义；绝经后乳腺癌患者在不同阶段加用阿那曲唑或来曲唑的疗效优于单用TAM 5年，单用TAM 5年后继续使用来曲唑能进一步减少肿瘤复发或发生对侧乳腺癌的风险。2010年美国国立综合癌症网络(The national comprehensive cancer network，NCCN)临床实践指南中关于绝经后乳腺癌内分泌治疗的描述为：直接使用AI 5年；使用TAM若干年后改用AI数年；若有AI禁忌证，或拒绝接受AI，或不能耐受AI，可服用TAM 5年。此外，近年来关于不同的第3代Ⅱ型AI相互比较的临床研究发现：来曲唑和阿那曲唑在疗效(无病生存率、无进展生存率、总生存率)及药物不良反应等方面的差异无统计学意义[7-8]。

1.3 第3代AI对骨代谢的影响 然而，绝经后妇女由于体内雌激素水平低下，多存在不同程度的生理性骨质流失，长期应用第3代AI势必会进一步对骨质代谢产生负面影响[9]。上述研究亦指出：阿那曲唑或来曲唑较TAM可轻度增加关节痛、骨质疏松和骨折的发生率，差异具有统计学意义[4-6]。ATAC试验中关于骨代谢亚组的研究发现，服用阿那曲唑5年后腰椎和总髋骨骨密度(Bone mineral density，BMD)水平较用药前分别下降6.1%和7.2%[10]。此外，有研究还发现，服用阿那曲唑或来曲唑5年后骨折发生率为8.6%～11%[11-12]。同时，骨骼是乳腺癌术后转移最常累及的部位之一，约70%的晚期乳腺癌患者最终会出现骨转移[13]。骨转移治疗棘手且转移后患者的5年生存率约为64%[14]。骨转移引起的病理性骨折亦可增加患者的死亡风险。因此，对于绝经后接受内分泌治疗的乳腺癌患者，除了应关注药物对骨质代谢产生的影响以外，还应关注乳腺癌骨转移的发生。

2 唑来膦酸

双膦酸盐与骨质成分具有较高的亲和力并能被优先转运至骨代谢活跃的部位，通过抑制破骨细胞的成熟及功能，以及其在骨质吸收部位的聚集，最终抑制骨质的重吸收[15]。目前，临床上使用的双膦酸盐主要为利塞膦酸盐和唑来膦酸盐，当中关于唑来膦酸盐的临床及基础研究的资料较为全面[16]。国际上有关唑来膦酸盐在乳腺癌内分泌治疗中预防骨质流失方面较为著名的临床研究包括Z-FAST[17]和ZO-FAST[18]等。Z-FAST研究将接受来曲唑治疗的患者随机分成早期使用唑来膦酸组(唑来膦酸4 mg，静脉给药，1次/6月)和延迟使用唑来膦酸组(出现腰椎或总髋骨BMD T值＜-2，或者发生非外伤所致的骨折事件时开始使用唑来膦酸)，共治疗5年。迄今为止，36个月的随访结果显示：早期用药组的腰椎及总髋骨平均BMD高于延迟用药组(绝对差异分别为6.7%和5.2%，两者P＜0.000 1)；前者及后者的骨折发生率分别为5.7%和6.3%(P=0.863 8)；前者发热及骨痛的发生率高于后者(分别为9%vs 2%，13%vs 6.7%)，差异均具有统计学意义。ZO-FAST研究将接受来曲唑治疗的患者随机分成早期使用唑来膦酸组(唑来膦酸4 mg，静脉给药，1次/6月)和延迟使用唑来膦酸组(对发生骨折事件或骨折高危者使用唑来膦酸)。迄今为止，第12、24，36个月的随访结果显示：早期用药组的腰椎(L2～L4)平均BMD高于延迟用药组(绝对差异分别为5.27%、7.94%和9.29%，三者均P＜0.000 1)。近年的研究还发现：在体外培养的鼠主动脉中加入唑来膦酸后，血管内皮生长因子的含量降低，进而减少新生血管的生成[19]；Verdijk等[20]报道，唑来膦酸可通过诱导细胞凋亡以利于抗肿瘤治疗；Santini等[21]报道，对发生骨转移的患者给予唑来膦酸后，血液中的血管内皮生长因子含量下降。Z-FAST研究和ZO-FAST研究第36个月的随访结果分别显示：早期使用唑来膦酸组和延迟使用唑来膦酸组的肿瘤复发率分别为3.0%和5.3%[17]，前组发生与无病生存率相关的事件较后组相对减少41%(P=0.031 4)[18]。ABCSG-12临床研究[22]将所有接受了药物(戈舍瑞林)卵巢去势治疗的绝经前激素受体阳性的乳腺癌患者随机分成4组：三苯氧胺加或不加唑来膦酸(4 mg，静脉给药，1次/6月)组以及阿那曲唑加或不加唑来膦酸(4 mg，静脉给药，1次/6月)组，每组治疗3年。47.8个月的中位随访结果显示，联用唑来膦酸与未联用唑来膦酸相比，无病生存率分别为94.0%及90.8%，差异具有统计学意义。唑来膦酸的不良反应主要为骨关节或肌痛、流感样症状、疲乏、发热、寒战等，最严重的不良反应个例报道为下颌骨坏死(目前原因还不明确)。然而，在Z-FAST，ZO-FAST和ABCSG-12[17-18,22]等大规模、多中心临床试验中，并未发现严重的肾脏毒性或确诊的下颌骨坏死病例。因此，唑来膦酸具有一定的安全性和耐受性。综上所述，唑来膦酸和乳腺癌内分泌治疗药物之间可能具某种协同效应，唑来膦酸除了可以改善骨质流失以外，还可能具有一定的抗肿瘤活性作用。

近年来，乳腺癌新增病例在我国逐年递增，流行病学调查显示，目前部分大城市的乳腺癌发病率已居妇女恶性肿瘤的首位[23]。随着循证医学对内分泌治疗疗效的肯定以及其独特的优势，内分泌治疗目前在我国乳腺癌患者中的应用已越来越广。在我国，长期服用第3代AI的患者同样也存在着关节痛，骨质疏松和骨折发生率升高的风险。然而，目前国内关于唑睐磷酸在改善第3代AI引起骨质流失方面的研究很有限。马特等[24]研究发现，治疗6个月后，来曲唑联合唑来膦酸组的腰椎BMD比治疗前平均增加1.46%，而单用来曲唑组则降低3.55%，两组的差异有统计学意义(P＜0.01)。高志棣等[25]研究发现，乳腺癌术后接受内分泌治疗的患者联合唑来膦酸治疗6个月后，腰椎BMD平均增加4%。此外，关于唑睐磷酸在接受内分泌治疗的乳腺癌患者中的抗肿瘤作用，目前国内尚无相关的临床报道。

3 联合用药的应用前景

近年来，乳腺癌内分泌治疗倍受国内外学者的关注。然而，临床上由于个体差异性，我们很难用某一项或几项临床研究结果来解决所有问题。目前，国内外同行基本一致认为：第3代AI对于绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者的疗效优于TAM，且疗效确切，安全可靠；长期服用第3代AI会增加骨质疏松、高脂血症、心血管不良事件等风险，但并不严重。如今，以唑来膦酸为代表的第3代双膦酸盐已被国内外临床研究初步证实能够改善骨质流失，抑制骨破坏，减少病理性骨折的发生。同时，其在乳腺癌辅助内分泌治疗中的降低肿瘤复发，转移，以及延长患者无病生存率，无复发生存率等方面的作用也在有限的临床研究中得到初步体现。然而，唑来膦酸最佳的用药剂量、间隔时间和疗程尚有待更多的临床试验加以确定。在我国，目前尚缺少关于唑来膦酸在乳腺癌辅助内分泌治疗中改善骨代谢方面的多中心、前瞻性、随机、双盲临床研究。同时，我国目前尚无关于唑来膦酸在乳腺癌辅助内分泌治疗中抗肿瘤的临床研究报道。此外，目前国内、外尚缺少关于同时比较两种或以上第3代AI分别联合唑来膦酸在乳腺癌治疗中差异性的临床研究。

综上所述，第3代AI与唑来膦酸用于绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者时可能具有协同效应，两种药物的联用或许具有极为广阔的临床应用前景。针对我国绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者，开展关于对比不同的第3代AI联合唑来膦酸疗法在疗效及副作用方面差异性的临床研究，对今后指导该类型乳腺癌患者的治疗或许具有一定的临床应用价值。

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