慢性阻塞性肺疾病呼吸肌疲劳中医药研究进展

李京

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD) 是一种慢性呼吸系统常见病，患病人数多，病死率高，是目前居世界第4位的主要死亡原因[1]。COPD患者常伴有呼吸肌力的减弱,而呼吸肌是呼吸运动的动力泵,呼吸肌疲劳是呼吸衰竭发病过程中的重要环节之一。呼吸肌疲劳的出现可明显早于呼吸功能衰竭[2]，是COPD患者呼吸衰竭发生的重要因素，也是COPD患者反复入院及致残、致死的诱因。长期以来，呼吸肌疲劳问题未受到重视。近些年来的研究结果表明，及时发现和治疗呼吸肌疲劳可以纠正呼吸力学异常，改善氧合，缩短机械通气的时间。因此，西医学界越来越重视对COPD呼吸肌疲劳的病理、生理和临床诊断方法及治疗手段等方面的研究。中医界近年对COPD呼吸肌疲劳的中医药辨治研究也取得了一些进展。笔者以慢性阻塞性肺疾病、呼吸肌疲劳、病因病机、证候、辨证治疗、动物实验等为关键词，检索CNKI中国期刊全文数据库中近10年有关COPD呼吸肌疲劳的中医药研究文献，综述如下。

1 病因及证候

1.1 病因

COPD可归属于中医学“喘证”、“肺胀”等病证的范畴，此类疾病为本虚标实的证候，咳、喘、痰、瘀、肿(胀)并见为标证的特征，肺脾肾心多脏虚损为本，呼吸肌疲劳是造成本虚的重要病因之一。呼吸肌是呼吸运动的动力泵,其功能的正常要靠肺气充盈，脾气运化有序，肾主摄纳有权，气机才能肃降正常，肌肉运动有力。一旦肺脾肾三脏虚损，气的生成、运化及摄纳失调，呼吸肌的动力泵乏源，则COPD的症状明显加重。张峻斌等[3]透过动态X射线观察，认为膈肌的伸缩功能异常是人体阴阳虚实转换不足及肺降肾纳失常的关键，病机表现为“下虚上实”。王玉光等[4]认为呼吸肌疲劳主要是因为“肾不纳气”，《医碥》言：“气根于肾，亦归于肾，故曰肾纳气，其息深深。”由此认为补肾药对膈肌疲劳应该有作用，实验也证实这一点。林旋龄等[5]认为脾主肌肉，COPD呼吸肌疲劳常为脾气亏虚，肌肉不能得以充养所致，且脾为五脏的中心，脾气健，则五脏可得后天精气之充养。故治疗呼吸肌疲劳所致之喘证，从脾入手，往往可取得意想不到的佳效。邓筠[6]、洪广祥[7]、赵方方[8]等认为呼吸肌疲劳与肺脾气虚关系密切,是宗气虚衰的结果。根据“脾主肌肉”和“肺主治节”的理论,在治疗过程中及早介入,见肺之病先实脾,通过“补土生金”和“补益宗气”可以延缓和控制呼吸肌疲劳的发生和发展。

1.2 证候

COPD呼吸肌疲劳临床常见因久咳久喘所致的“虚喘”、“喘脱”，而COPD患者呼吸急促表浅、气短不续、吸少呼多和动则喘甚是呼吸肌疲劳的主要临床症状。根据COPD呼吸肌疲劳患者症状的不同，临床可分为肺气虚、脾气虚、肾气虚的不同证候。肺气虚以喘促气短、咳声低微、自汗畏风为特征；脾气虚以咳喘短气、胸脘满胀、乏力倦怠、纳少便溏为特征；肾气虚以喘促日久、呼多吸少、动则不能接续、汗出肢冷为特征。当病情逆转恶化时，则可见肺脾肾俱虚及病变累及心阳，出现心阳衰微的危候。

临床根据COPD患者肺脾肾三脏虚损的不同证候进行了深入研究。研究者多从COPD患者最大吸气压(MIP)及最大呼气压(MEP)两指标的变化入手，观察不同证候呼吸肌疲劳的程度，从而反映病情的轻重和病势的演变。

韩云等[9]的研究发现，COPD肺气虚患者MIP降低，MEP无降低；而脾气虚组MIP、MEP均降低，且与肺气虚组比较，MIP降低更为显著。结果表明COPD患者确实存在呼吸肌肌力的下降。两组比较，脾气虚患者肺通气功能下降更为明显，更易发生呼吸肌疲劳，但是两者的呼吸运动均增强，表明无论是在通气功能还是呼气功能在呼吸肌疲劳方面，从肺气虚到脾气虚是病情逐渐加重的过程。谢东宇等[10]研究认为COPD肺肾阴虚组MIP降低,MEP正常,而肺脾气虚组MIP、MEP均降低,结果表明,COPD肺肾阴虚患者出现呼吸肌力的下降,而肺脾气虚患者却出现呼吸肌疲劳。故从呼吸肌功能角度上理解,COPD从肺肾阴虚到肺脾气虚也是病情逐渐加重的过程。林琳[11]观察COPD肺气虚、脾气虚、肾气虚3组患者的MIP和MEP，结果显示肺气虚组MIP降低，MEP正常，而脾气虚组、肾气虚组MIP、MEP均降低，肾气虚组下降更明显，提示从呼吸肌功能角度上理解，COPD从肺气虚到肾气虚也是病情逐渐加重的过程，肺脾肾气虚弱与呼吸肌疲劳有着密切关系。陈瑾[12]研究证实COPD总体样本和各证型COPD患者均表现出MIP和MEP降低，其中脾阳虚和肾阳虚患者更为明显。杨继兵等[13]研究发现COPD痰热郁肺患者及肺肾阴虚患者MIP降低，MEP无降低，而肺脾气虚组MIP、MEP均降低，且与痰热郁肺组、肺肾阴虚组比较，MIP降低更为显著，表明COPD患者确实存在呼吸肌肌力的下降。

以上研究提示COPD各种不同证候均表现MIP降低，部分证候同时存在MEP降低，由此可证实COPD患者确实存在呼吸肌疲劳，且呼吸肌疲劳随肺气虚→脾气虚→肾气虚的证候演变逐渐加重。

2 动物实验

COPD呼吸肌疲劳气虚是致病的关键因素，研究者从补益宗气的角度选择参麦注射液、人参总皂苷、参附注射液及四逆汤等制剂，用动物实验验证补气法对改善呼吸肌疲劳的作用。

参麦注射液是以人参、麦冬为主要成分的中药制剂，具有益气固脱、养阴生津、补气生脉之效。参麦注射液一方面可以通过提高机体的免疫力，减少氧自由基及其脂质过氧化的产生，抑制膈肌疲劳的发生；另一方面可以促进细胞外钙离子(Ca2+)的内流，增加膈肌的收缩力，及改善膈肌的舒张性，增加膈的顺应性，来治疗呼吸肌疲劳。叶笃筠[14]设立参麦注射液组、氨茶碱组、参麦注射液和氨茶碱合用组及对照组，采用电刺激法，测定离体大鼠等长收缩膈肌条在疲劳和恢复过程中有关指标的变化。结果发现参麦注射液组可增强舒张能力，从而改善疲劳膈肌的功能；氨茶碱组在增加膈肌收缩功能的同时，损伤其舒张功能；合用组既能改善疲劳膈肌的功能，又能减少舒张功能的损伤，说明氨茶碱的副作用能被参麦注射液部分拮抗。王超等[15]实验表明人参总皂苷能明显提高疲劳大鼠膈肌的最大强直张力、最大舒张速率及最大收缩速率，提示人参总皂苷能改善膈肌的收缩功能。赵丽敏等[16]认为参麦注射液通过促进钙离子内流的作用，增加膈肌收缩力。人参总皂苷改善肌细胞收缩功能的详细机制尚不明确，有待于进一步研究。实验研究新近发现[17]，参麦注射液能下调Fas、FasL蛋白的表达及减少膈肌细胞凋亡的发生，是通过抑制凋亡来减少膈肌细胞的死亡率，减少受损的细胞数，以达到对疲劳的膈肌的保护作用，这可能是其在临床上用于治疗呼吸肌疲劳的机制之一。关宿东[18]研究参附注射液对兔膈肌功能的影响，结果表明参附注射液可从不同环节影响膈肌功能，可用于慢性阻塞性肺疾病及其他疾病伴有呼吸肌疲劳的治疗。另外，胡杰[19]观察四逆汤对家兔膈肌疲劳的保护作用。复制膈肌疲劳后，腹腔注射四逆汤(2 ml/mg)，可使疲劳膈肌收缩力增加，膈肌放电积分曲线峰值(peak)、积分曲线斜率(slop)增加。证实四逆汤可使膈肌收缩力增加，电活动增强，对疲劳膈肌有保护作用。王蕾等[20]研究认为川芎嗪对肢体缺血再灌注致大鼠膈肌损伤有保护作用；也有学者认为川芎嗪具有钙通道阻断作用，能抑制细胞Ca2+内流。

上述研究说明补气药的应用均有助于改善膈肌功能，有益于COPD膈肌疲劳的治疗。

3 辨证治疗

对于COPD呼吸肌疲劳的治疗，研究者从补气益肺法和培土生金法入手取得较好的临床疗效。

3.1 补气益肺法

林琳[11]认为呼吸肌疲劳的中医治疗强调以补宗气为主，重在补肺脾之气，兼以温肾。临床分型论治如下：肺脾肾亏虚，痰瘀交阻壅肺型，处方：补中益气汤、生脉散、定喘汤、五子平喘汤、苇茎汤、桂枝茯苓丸；宗气下陷型，处方：补中益气汤加减；阴阳两虚型，处方：参赭镇气汤合四逆汤(熟附子、甘草、干姜、赭石、淮山药、山萸肉、芡实、龙骨、牡蛎、苏子，并加高丽参另炖)或加服补中益气汤。顾俊[21]研究表明，参麦注射液可改善疲劳膈肌的舒张性，还可抵消氨茶碱损伤膈肌舒张功能的副作用，该药可改善COPD患者膈肌疲劳，降低血黏度，改善心功能，从而提高患者的生存率。任桂花[22]临床观察认为参附注射液能够改善人胸腹呼吸运动，从不同环节影响呼吸肌功能，从而有抗呼吸肌疲劳作用。洪敏俐[23]给予愈肺宁丸剂(方由人参、黄芪、黄精、白术、紫河车、核桃仁、菟丝子、山茱萸、杏仁、瓜蒌、贝母、丹参、桃仁等组成)口服半年，结果治疗组MIP、MEP均上升，与治疗前比较差异非常显著；口腔闭合压下降，与治疗前比较差异显著。证实愈肺宁可以增加COPD患者呼吸肌力，降低呼吸中枢驱动力。魏彬[24]采用益气化瘀方(由黄芪30 g，绞股蓝、五爪龙各15 g，升麻、桔梗、知母、莪术、桃仁各10 g，八味药物浓缩制成)100 ml，每日2次，疗程3个月。经治疗，MIP及MEP治疗前后比较，差异显著，有显著改善肺通气功能、血气及呼吸肌功能的作用。孙良梅[25]在常规治疗基础上加小青龙汤与参麦注射液，结果可以明显改善慢性肺病伴呼吸衰竭患者呼吸肌疲劳症状。

3.2 培土生金法

林琳认为“脾为后天之本”，“脾主肌肉”根据脾肺相生的母子关系，以中医培土生金的理论为指导，可以较好地改善呼吸肌肌力及肺功能的进行性下降。林琳[26，27]用健脾益肺冲剂(人参、白术、茯苓、麦冬、桑白皮、黄芪)治疗时发现，其可以较好地缓解呼吸肌疲劳，减轻患者慢性缺氧和二氧化碳潴留，改善肺功能，从而纠正慢性阻塞性肺病引起的呼吸功能紊乱。张元兵[28]等根据呼吸肌疲劳的中医理论认为COPD急性加重期的治疗应该从脾着手论治，方用补中益气汤加减:生黄芪30 g、党参20 g、白术10 g、炙甘草10 g、陈皮10 g、当归10 g、升麻10 g、柴胡10 g、桑寄生20 g、山茱萸30 g。认为脾胃为水谷之海，气血生化之源，健脾运脾可以使肺气充，卫气固，抗外邪能力增强；可以杜绝生痰之源，剔除宿根；可以升阳举陷，培土生金，可以为气机提供足够的养料，提高免疫力。刘小虹[29]在既往治疗COPD应用肺康Ⅰ号敛肺纳肾、活血祛痰基础上，加用人参10 g，白术、炙甘草各9 g制成肺康Ⅱ号进行临床观察，发现加用培土生金法后，可以更好的改善患者呼吸肌力。汤翠英[30]研究表明以健脾益肺冲剂为主的综合疗法(常规治疗基础上予健脾益肺冲剂口服，同时隔姜灸双足三里与参麦液穴位注射双足三里交替进行)通过增加人体蛋白能量摄入，改善营养状态，可以有效地缓解COPD稳定期患者呼吸肌肌力的进行性下降，从而明显改善肺通气功能。凌小浩[31]给予补中益气汤加隔姜灸双足三里，对照组给予茶碱缓释胶囊，两组均以8周为1个疗程进行临床观察，结果培土生金法可以通过有效地改善COPD稳定期患者的消化吸收功能，改善营养状态，从而缓解呼吸肌疲劳，延缓肺功能的进行性下降。刘良徛等[32]应用补中益气汤加减结合西医常规治疗，治疗COPD急性期，结果认为健脾助运,能改善营养障碍,缓解呼吸肌疲劳及肺功能进行性下降。徐勇刚等[33]在常规给予支持、对症治疗基础上加粗针透刺膻中穴，结果粗针透刺治疗可以明显改善呼吸肌疲劳症状，加快呼吸衰竭患者脱离机械通气的时间或提高呼吸衰竭患者的MIP，其疗效优于普通针刺法。徐升[34]把60例COPD稳定期患者随机分为治疗组与对照组各30例，治疗组服用黄芪建中汤益气健脾，以培土生金，对照组服用金水宝胶囊补益肺肾；疗程2个月。结果治疗组黄芪建中汤治疗后与对照组比较，对COPD稳定期呼吸肌疲劳有较好的治疗作用。席崇[35]采用培土生金法,应用参苓白术散治疗COPD稳定期患者,通过健脾补肺达到祛除生痰之源、扶正固本之效,通过化痰、提高呼吸肌肌肉的营养和耐力,改善了患者的肺功能。

4 结语

综上所述，呼吸肌疲劳是COPD在发生发展过程中引起多脏器虚损的病变，以虚证为主，临证可见虚实夹杂的证候。治疗中采用补气益肺法和培土生金法可以有效缓解呼吸肌肌力的进行性下降，从而改善肺的通气功能，此结果亦得到动物实验的证实，说明中医药对COPD呼吸肌疲劳治疗的安全、有效和特异性。

呼吸肌疲劳在COPD的发展过程中十分常见，除疾病本身的作用外，多种药物如糖皮质激素、肌松剂、氨基糖苷类抗生素等都可诱发或加重呼吸肌疲劳。呼吸机应用不当也可造成膈肌功能障碍。虽然有关中药治疗呼吸肌疲劳的研究取得了较大进展，但仍有许多问题有待深入研究，如COPD呼吸肌疲劳的中医发病机制、中医辨治尚未形成共识，辨证分型未统一，诊断标准和疗效评价标准尚未建立，临床研究设计不严谨，样本量较小，缺乏规范化。许多药物及配方的具体作用机制不明，COPD急性期中药给药途径，缓解期观察时间等需要进一步探讨。因此，在今后的研究过程中，应进一步完善中医证候疗效判断标准，把中医药所起的作用及作用机制为研究重点，筛选出有效药物或药物有效成分，明确其作用靶点、环节及途径。充分利用现代生物学技术、免疫组织化学手段，研究其发病机制及病理改变，揭示中医药治疗慢性阻塞性肺疾病的机制，充分展示中医药的优势。

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