植物激素脱落酸的药理作用与药用前景

李海航, 林 佳， 曾广翔， 凡薇薇

(华南师范大学生命科学学院，广东省植物发育生物工程重点实验室，广东广州 510631)

植物激素脱落酸的药理作用与药用前景

李海航*, 林 佳， 曾广翔， 凡薇薇

(华南师范大学生命科学学院，广东省植物发育生物工程重点实验室，广东广州 510631)

综述脱落酸(abscisic acid, ABA)在人和动物细胞中的存在和分泌、对各种组织细胞的作用及其信号途径等方面的研究进展．从海绵动物到多种哺乳动物的各种白细胞、胰岛细胞和干细胞等都能产生或分泌ABA,通过激活质膜上的G蛋白偶联复合受体，激活细胞内的腺苷二磷酸核糖环化酶，使细胞环腺苷二磷酸核糖升高，从而导致细胞内Ca2+浓度升高，诱导细胞内各种生理生化反应．ABA能刺激各种白细胞和巨噬细胞的免疫反应，刺激胰岛细胞释放胰岛素,刺激间质干细胞和造血祖细胞的增大和功能，抑制癌细胞的生长和诱导其分化等．ABA是生物界广泛存在和通用信号因子，可能用于多种人类疾病的治疗．

脱落酸； 哺乳动物； 药理作用； 信号途径； 免疫调节

脱落酸(abscisic acid, ABA)是经典植物激素之一．在植物的生命周期中起着重要的作用，包括调节植物生长、发育与休眠,调节植物对低温、干旱、盐碱及病原菌等多种逆境的抗性反应[1-2]．近来的研究表明,在真菌[3]等微生物、低等的海绵动物[4-5]和哺乳动物中都发现有ABA的存在和对ABA的反应．多种人与动物组织和细胞在生理条件下或受刺激的条件下能释放ABA,并对免疫细胞、心血管组织与细胞、干细胞和胰腺细胞等有显著的调节作用，被认为是一种生物界广泛存在的通用信号因子, 有可能用于多种疾病的治疗．本文综述ABA在动物组织和器官中的存在、释放与信号途径及其功能等方面的研究,为研究ABA的药理作用与应用提供参考．

1 ABA广泛存在于动物和人的组织细胞中

1986年，LE PAGE-DEGIVRY等[6]首次报道了ABA及其结合物在动物中枢神经系统中存在．从猪和老鼠的脑中都分离和鉴定出(+)-cis-ABA及与植物中同样的ABA结合物(酯和糖苷)．脑组织中游离型ABA含量大大高于心脏、肝、肾和肺等组织．用不含ABA的合成饲料喂养老鼠时，脑中ABA含量更高,证明这些组织中的ABA由体内产生．他们通过植物气孔开闭等生物鉴定实验，证明从猪和老鼠脑中分离纯化的ABA与植物体中的ABA有同样的生物活性．

海绵动物是进化上最低级的多细胞动物．ZOCCHI等[4-5]从海绵动物Axinellapolypoides中检测到ABA．而且，在海绵动物受温度胁迫时ABA含量显著升高．在26 ℃下分配处理1、5、60 min后，ABA含量从4.8 pmol/g分别增加到18.1、80.0、104.2 pmol/g．用微摩尔级的外源ABA处理海绵动物,可观察到系列胁迫诱导的反应．该报道使研究者对ABA在动物和人类中的作用产生了兴趣．

寄生虫Toxoplasmagondii能产生内源ABA[7]．外加ABA能诱导该寄生虫产生cADPR，刺激Ca2+依赖的蛋白质分泌和诱导寄生虫从宿主中退出．用ABA合成抑制剂氟啶酮处理，能延缓寄生虫的退出,并诱导寄生虫进入慢生长期和休眠囊期．ABA介导的Ca2+信号是控制和决定寄生虫宿主的裂解或慢生长的关键性转变因子．

BRUZZONE等[8]报道人类粒细胞中存在游离型和可被碱水解的结合型ABA．结合型ABA可能是细胞内的储藏形式．当粒细胞受到化学刺激或高温(39 ℃)处理时，细胞内游离ABA增加．在高温或化学刺激时，ABA不能从粒细胞中释放．相反,用酵母多糖或乳胶珠(模拟机械刺激)刺激细胞时，细胞内ABA降低并释放到培养基中．同时，细胞内外总ABA含量增加表明受刺激的细胞内可持续产生ABA．受刺激的粒细胞可以释放ABA,表明存在内源ABA自分泌机制．用anti-ABAmAB除去培养基中的ABA，使ABA刺激的ROS产生降低80%，加入外源ABA时，ROS的产生恢复到对照水平．表明ABA有内源促炎细胞因子的作用．BRUZZONE等[9]还发现，人胰岛和小鼠胰岛素瘤细胞株(Rin-m和INS-1)在高葡萄糖浓度下能迅速产生ABA．

单核细胞暴露在凝血酶激活的血小板(相当于血管内皮细胞受伤的情形)时能释放ABA，并表现出自分泌和旁分泌的特性．放出的ABA能激活单核细胞本身和血管平滑肌细胞．与正常的动脉组织相比，动脉斑块中ABA水平高10倍[10]．SCARFI等[11]在正常培养的人间质干细胞培养基(1.34 pmol/106细胞) 和细胞内(2.17 pmol/mg 蛋白) 都检测到ABA．在培养基中加入生长因子BMP-7后6、24、48 h，细胞内ABA含量分别增加1.6、 6.0、2.3倍．将间质干细胞培养在外周血单核细胞培养基时能诱导高达4.7倍的ABA．微摩儿级的ABA能诱导人造血祖细胞(CD34+)中多个基因的转录．淋巴细胞培养基刺激的间质干细胞能够产生和分泌足够量的ABA刺激共培养的造血祖细胞生长[12]．此外,小胶质细胞株N9[13]等组织和细胞也能分泌ABA．

2 ABA在动物和人体细胞中的信号途径．

ZOCCHI等[4]报道, 海绵动物对温度和机械刺激的反应类似于植物中的干旱胁迫信号传递途径，是通过ABA及其第二信使cADPR介导的．膜上的阳离子通道是温度等胁迫的感受器，对热、机械刺激、磷酸化和麻醉剂敏感．受到胁迫时，膜上的阳离子通道打开，使细胞内ABA升高．ABA依次激活蛋白激酶A和ADP核糖环化酶，使细胞内产生过量的cADPR．从而诱导细胞内钙离子浓度升高,诱发系列胁迫反应(增加氨基酸摄入，降低氧气消耗和水分吸收等)．用微摩儿浓度的多不饱和脂肪酸(花生四烯酸)可模拟机械刺激的作用，使阳离子通道打开．Gd+3和麻醉剂(bupivacaine)抑制通道的开放，阻止ABA升高及ABA诱导的级联反应．抑制蛋白激酶活化可抑制环化酶活性升高．

BRUZZONE等[8]报道了ABA可激活人的粒细胞．ABA首先激活膜上百日咳毒素敏感受体/G蛋白复合物，通过磷脂酶C(PLC)、cAMP和蛋白激酶A等介导的ADPRC磷酸化，使细胞内产生过量的cADPR．从而导致细胞内Ca2+浓度增加和激活粒细胞．被激活的粒细胞通过产生活性氧(ROS)和一氧化氮(NO)、吞噬作用和趋化性作用等广泛存在的效应器对宿主的防御起作用．BRUZZONE等[9]还表明,葡萄糖能诱导胰岛细胞产生ABA，并通过上述同样的信号途径诱导胰岛素的释放．MAGNONE等[10]报道，ABA能激活人单核细胞和血管平滑肌细胞．单核细胞中ABA的信号途径也与上述粒细胞中相似．ABA通过第二信使cADPR诱导细胞内Ca2+浓度升高，依次引起核转录因子NF-kB的激活、环氧合酶-2表达增加、前列腺素E2产生、单核细胞趋化蛋白-1释放增加以及金属蛋白酶的增加．这些变化都与动脉粥样硬化有关．

早在1986年，HUDDART 等[14]发现ABA是几种哺乳动物的平滑肌制剂和蓝藻的Ca2+激动剂．而且人体粒细胞、单核细胞和胰岛细胞中的ABA信号传导途径与植物[1-2,15-17]和海绵动物[4-5]中报道的ABA信号途径相似，推测ABA是生物界共同的信号因子.

BODRATO等[13]报道，ABA可通过cADPR作为第二信使诱导细胞内Ca2+浓度增加的信号途径来激活鼠小胶质细胞．但JIANG等[18]测定了ABA及其结构同系物对小鼠原初小胶质细胞和固定化的小鼠胶质细胞株BV-2 与 N9的作用．他们发现，ATP 和 ionomycine 处理能显著增加小鼠原初小胶质细胞和小鼠胶质细胞株BV-2 与 N9 胞内Ca2+浓度，但各种ABA都不能在这几种细胞内诱导Ca2+浓度发生剂量和时间依赖性的变化．他们认为ABA使小鼠胶质细胞Ca2+浓度变化的普遍性结论需要更多证据和验证．

为获得哺乳动物中与ABA相关基因的信息，通过对拟南芥信息资源数据库和拟南芥激素数据库综合搜索，找出了拟南芥中3 404个与ABA生物合成、代谢和信号途径的基因，对ABA处理发生反应的基因和通过注释与ABA有关的基因．发现1 677个人类基因与拟南芥中的ABA相关基因有同源性．通过蛋白相互作用网络对这些人类基因进行分析，发现其中1 048个基因可能与ABA功能相关．他们重点研究了能被ABA 激活的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)，表明ABA可能通过靶定其协同受体间接调节PPARγ的活性,其中涉及cAMP的参与[19]．

LANCL2(羊毛硫氨酸合成酶-C类似物-2，lanthionine synthetase C-like 2) 是通过豆蔻酰化与质膜相连的LanC类蛋白家族成员之一．STURLA等[20]研究表明，LANCL2是ABA结合到人颗粒细胞膜上所必需的．在人的粒细胞和小鼠胰岛素瘤中，LANCL2是ABA信号传入细胞内、并产生系列特异性反应所必需的．在HeLa细胞中共表达LANCL2 和 CD38可以再生这条ABA的信号途径．该研究证明，LANCL2是ABA感知蛋白复合体的一个关键成分，可用于新的ABA类抗感染和抗糖尿病药物的筛选．通过LANCL2敲除实验证明，ABA介导的巨噬细胞的激活也依赖于LANCL2的表达[21]．尽管ABA在体内能增加PPARγ的活性和表达，但ABA不能与PPAR γ的配体结合域结合．ABA调节炎症和免疫反应不仅涉及LANCL2途径，还有另一条不通过配体结合的、间接激活PPARγ的途径．

3 ABA对免疫细胞和炎症的作用

上述结果表明ABA在粒细胞中表现为内源促炎细胞因子的作用，可作为抗炎药物开发．BODRATO等[13]指出,ABA是一种诱导自分泌型微胶质激活的促炎激素，可能具有抗炎治疗新功能．STURLA等[20]也指出ABA通过人颗粒细胞膜上的LANCL2将信号传入细胞内，产生系列特异性免疫反应．LANCL2可用于新的ABA类抗感染和抗糖尿病药物的筛选．ABA存在于脊椎动物的脑中[6]，表明它可能在中枢神经系统中起作用．

GURI等[22-24]表明，ABA可显著改善实验的炎症性肠病，降低结肠白细胞的浸润和炎症．ABA能改善结肠组织病理学，降低血液中F4/80(+)CD11b(+)单核细胞，下调血管细胞粘附标记物-1、E选择素和黏膜地址素黏附标记物-1的表达,增加血液中CD4t 与 CD8t T淋巴细胞、肠系膜淋巴结和调节性T细胞的数量，增加血液中CD4(+) T细胞的比例等．ABA通过调节T细胞的分布和粘附分子的表达来改善肠道炎症．

MAGNONE等[10]报道ABA可以激活人的单核细胞和血管平滑肌细胞,单核细胞暴露在凝血酶激活的血小板(相当于血管内皮细胞受伤)时释放出ABA．单核细胞产生的ABA表现出自分泌和旁分泌促炎激素的作用．ABA处理单核细胞时可产生与动脉粥样硬化诱导的同样反应，并同时发生血管平滑肌细胞的迁移和增殖．研究者指出ABA是动脉粥样硬化发展中的一种新的信号分子, 可能为动脉粥样硬化的治疗提供一个新靶点．

4 ABA对糖尿病的作用

ABA能激活前脂肪细胞核受体PPARγ，该核受体是胰岛素增敏药噻唑烷二酮类药物作用的靶分子．GURI等[25]用含不同浓度ABA(0、100、200、400、800 mg/kg) 的高脂食物喂养肥胖鼠(db/db，缺乏瘦素受体)，发现ABA可显著改善内脏白脂肪组织使葡萄糖正常化的能力，降低TNF-αm RNA和巨噬细胞的数目，降低脂肪细胞的平均大小，同时显著提高了PPARγ及相关基因(CD36和aP2)的表达．ABA喂养的鼠没有发现毒副作用．进一步的研究证实，外源ABA能改善脂肪肝和血浆甘油三脂水平[26]．

BRUZZONE等[9]分别用人、小鼠的胰岛和小鼠RIN-m和INS-1细胞株研究了ABA对胰岛素分泌的影响．发现纳摩儿级(nmol)的ABA处理能增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌．在高浓度葡萄糖刺激下，人胰岛和小鼠的RIN-m与INS-1 细胞株都能迅速产生和释放ABA．他们认为， ABA是人和小鼠胰腺细胞中胰岛素分泌的内源刺激剂，既可通过葡萄糖刺激的胰腺细胞自分泌释放，也可由激活的粒细胞或单核细胞通过旁分泌产生．ABA可能涉及生理条件下和因感染而导致失调时胰岛素的释放．

5 ABA对干细胞的作用

SCARFI等[11]发现，ABA和cADPR都能刺激离体间质干细胞的增大，而不影响其分化．ABA刺激的反应包括环氧合酶-2催化的前列腺素-E2的产生，几种与间质干细胞营养和免疫调节功能及化学激活有关的细胞因子的释放．研究者证实，间质干细胞在某些特殊生长因子(如骨形态发生蛋白-7)、炎症细胞因子及淋巴细胞培养基的刺激下能产生和释放ABA．ABA是间质干细胞功能的自分泌型刺激剂，并可能参与间质干细胞、炎症与免疫细胞和造血祖细胞的旁分泌信号传导．ABA也能刺激人造血祖细胞的增殖与细胞增大[12]．微摩尔级的ABA能诱导CD34+培养细胞中几种细胞因子基因的转录．淋巴细胞培养基刺激的间质干细胞能够产生和分泌足够量的ABA刺激共培养的造血祖细胞生长．他们认为，ABA是造血祖细胞与间质干细胞之间信息交流的一种新的造血生长因子．

6 ABA的抗癌作用

早在1976年，LIVINGSTON[27]获得了ABA作为抗癌药的美国专利，该专利表明ABA可“中和”覆盖在癌症细胞表面的人绒毛膜促性腺素，从而促进抗癌免疫反应．已发现ABA能抑制鼠白血病细胞增殖[28]，ABA明显抑制白血病L5178细胞的增殖[29]．有报道[30]指出，ABA抑制人肝癌细胞SMMC-7721的增殖，抑制作用随时间的延长和浓度的增加而增高，细胞阻滞于G0 /G1期．ABA对肝癌细胞有抗增殖和促分化的作用．ABA抑制SMMC-7721肝癌细胞增殖可能通过调控细胞周期、降低mtP53与hTERT mRNA表达和mtP53、Ki-67、cyclin D1蛋白的表达[31-32]．ABA可诱导人舌鳞癌 Tca8113细胞株的凋亡．ABA不仅抑制肿瘤的生长，还诱导肿瘤分化，导致Caspase-3的活性增加，从而促进细胞凋亡[33]．已有ABA作为癌细胞分化诱导剂的中国专利[34]和作为抗癌药物的美国专利[35]．

ABA的抗癌作用可能与ABA具有调节钙离子信号的能力有关，如斯托斯普林、阿霉素、他莫昔芬和足叶乙苷等抗癌药物是通过增加胞内Ca2+浓度，使细胞遭受氧化胁迫而凋亡[19]．进一步探究ABA在癌症预防和治疗中的作用，可能导致新的以ABA为基础的抗癌药物开发．

目前，已鉴定出18种能够抑制丙型肝炎病毒复制的ABA同系物，并对其中3种化合物作了进一步研究．其中一种命名为origamicin的化合物通过抑制宿主中蛋白质折叠有关的蛋白而表现出抗病毒活性．origamicin可作为研究宿主与病毒蛋白成熟的工具，也可用于研究细胞内与蛋白质折叠有关的ABA类物质的作用靶点[36]．

7 展望

研究表明, ABA在哺乳动物的各组织细胞中广泛存在，ABA对免疫系统、心血管细胞、干细胞和糖尿病等有广泛的调节作用．这些研究使人们对ABA作为生物界通用的信号因子和作为多种疾病的治疗药物产生了广泛的兴趣．

然而，ABA在动物中的研究还处在起始阶段，进一步深入研究ABA在动物体内的作用与作用机制以及ABA的生物合成与代谢等，具有重要的理论意义和潜在的应用价值．

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Keywords： Abscisic acid; human; pharmacological function; signal pathway; immune regulation

【责任编辑 庄晓琼】

PHARMACOLOGICALFUNCTIONSANDPOTENTIALAPPLICATIONOFTHEPHYTOHORMONEABSCISICACID

LI Haihang*, LIN Jia, ZENG Guangxiang, FAN Weiwei

(Guangdong Provincial Key Lab of Biotechnology for Plant Development, College of Life Sciences, South China Normal University, Guangzhou 510631, China)

Abscisic acid(ABA) is an important phytohormone regulating plant growth, development, dormancy and plant responses to abiotic stresses. Recently, ABA is demonstrated to be produced by wide range of animals from sponges to various human tissues and cells, such as leukocytes, pancreatic cells, mesenchymal stem cells and to stimulate functions through a signaling pathway involving the intracellular cyclic ADP-ribose and Ca2+. Endogenous ABA stimulates immune responses in leukocytes and macrophages, the release of insulin in islet cells,the expansion of mesenchymal and colon stem cells, inhibits growth and induces differentiation of cancer cells. Research indicates that ABA is a universal signal and has potential applications in several human diseases. This article summarizes recent advances on the existence, signal pathways and functions of ABA in animal and human cells.

2011-01-18

广东省自然科学基金项目(10151063101000002)；广州市科技支撑项目(2008Z1-E591)；广州市番禺区科技项目(2009-T-17-1)

*通讯作者, li_haihang@yahoo.com

1000-5463(2011)02-0007-06

Q571,R963

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