运动改善2型糖尿病胰岛素抵抗与血清脂联素和瘦素及其交互作用

黄彩华，陈俊钦，林建新，陈纯娴，陈 琦，杨 芳，刘丽霞

糖尿病已经成为严重威胁我国人民健康的疾病。最新数据显示，中国20岁以上糖尿病患病率已达9.7％，同期，糖尿病前期的患病率高达15.5％（Yang，2010），这对患者及其家庭以及公共卫生造成了巨大压力。对于大多数病例来说，2型糖尿病与不良的饮食和缺乏锻炼密切相关（Hu，2001），运动能减少体脂含量，增加胰岛素敏感性（Thomas，等，2006），是防治2型糖尿病的有效措施。然而，运动防治2型糖尿病的机制依然不明了。

Hotamisligil（2006）认为，免疫系统的活动需要能量的重新分配，因此，代谢系统和免疫系统之间密切联系，进行对话。除了过氧化物酶体增殖物激活受体 （PPAR）外，前炎性的瘦素与抗炎性的脂联素这两个细胞因子在这一对话中也起到连接和协调的作用 （Chaw la，等，2001；Stefanyk和Dyck，2010）。

瘦素水平下降和脂联素水平升高都与胰岛素敏感性增加相关 （Barwell，等，2008；Giannopoulou，等，2005）。理论上，如果运动能使瘦素水平下降而脂联素水平升高，则对2型糖尿病患者有很大益处。运动影响瘦素的前期研究结果较一致，除了较少实验外（Boudou，等，2003），多数实验发现，运动能够降低循环瘦素水平 （Balducci，等， 2009；Rokling-Andersen，等，2007），但是，在运动是否能升高脂联素水平上则结论不太一致（Simpson和 Singh， 2008）。更重要的是，最近，Fang等的研究发现了瘦素和脂联素存在交互作用 （Fang，等，2009）：当大鼠L 6肌管暴露与瘦素和脂联素时，瘦素抑制了脂联素的作用，使得葡萄糖摄取效率下降。就我们的检索能力，尚未发现这两种目前研究最为深入的细胞因子之间的交互作用是否也存在于人类。因此，本研究目的是：1）观察运动是否影响2型糖尿病患者循环瘦素和脂联素水平；2）分析二者及其交互作用是否在运动改善2型糖尿病患者胰岛素抵抗中的发挥作用。

1 实验对象与方法

1.1 实验对象

通过老年大学和医院招募受试者，纳入标准为：1）已绝经妇女；2）按照美国糖尿病协会1999标准，确诊为2型糖尿病；3）没有吸烟史；4）实验对象填写日常体力活动问卷（IPAQ短卷），纳入评价为低体力活动水平的患者。实验通过伦理委员会审批，并且，所有受试者都填写了书面知情同意书。纳入的26名实验对象随机分为运动组和对照组，每组各13名。

在纳入的实验对象中，只有1名受试者未退休，其余均已退休或者无职业。实验期间，5名受试者（运动组2名，对照组3名）退出实验，原因为搬家不方便参加（实验组1名）、没有时间（实验组和对照组各1名）和生病（对照组2名）。退出对象的年龄和体重指数（BM I）与其余参与者没有显著区别。最后，21名受试者 （运动组11名和对照组10名）完成实验。两组间基本情况无显著性差异（运动组∶对照组：年龄53.7±3.6岁∶53.2±2.7岁；糖尿病病程5.0±1.7年∶4.0±2.1年；身高1.57±0.04 m∶1.58±0.03 m；体重65.6±7.9 kg∶67.5±5.5 kg）。本研究对实验期间运动组和对照组受试者的服药情况进行了记录，但未对其进行干预。

1.2 运动设计

实验为期24周。运动组受试者在实验前通过功率自行车测量其有效心率范围，并且学会如何自己测量心率。运动组在2名专业运动人员的指导下，在健身中心进行集中进行24周运动。运动时间为下午4点至5点，记录出勤情况。在最初的4周内，每周运动3次，随后递增至4次/周。每次运动60 min，包括5 min热身、30 min有氧运动、20 min抗阻力练习和5 min放松。对照组不进行干预，要求她们在实验期间按照原来的习惯生活。有氧运动部分包括各种连续的走步、舞步练习。在每次课的过程中，教练员会在课的不同阶段多次要求受试者自己测量心率以控制运动强度在个体靶心率范围，并且每周1次使用Polar表进行运动过程中心率测试。

抗阻力练习由教练员根据糖尿病患者锻炼原则安排（Eves和 Plotnikoff，2006），选择锻炼的肌肉和动作，采用轻器械、阻力带或者克服自身阻力的方式进行练习。每次安排9组动作，其中，躯干动作4组，下肢动作3组，上肢动作2组。采用中等到较小的强度（Balducci，等，2004），每组动作重复12～18次左右，每组间短暂休息。

1.3 指标测试

运动实验前、后测量人体形态学指标，如身高、体重、腰围、臀围等。计算BM I和腰臀比 （WHR）。采用电阻抗法测量体脂百分比和体脂含量 （BioSpace，Inbody 3.0， South Korea）。

实验前1周和实验后2天进行血样采集。要求受试者在采样前48 h不要进行运动，禁止喝酒。空腹禁食12 h于清晨7：00～8：00抽取5 ml血样，2 ml立刻进行血糖和血脂检测，其余3 ml快速离心，取血清放入-80℃冰箱冰冻，以待实验后样品一起检测。采用全自动生化分析仪检测血糖和血脂，血脂包括甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇 （HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。血清瘦素和脂联素采用放射免疫法检测，双管检测取平均值，放免试剂盒购自 Linco公司（Linco Research Inc.，St Charles，MO）。采用放射免疫法检测胰岛素，试剂盒购置天津九鼎生物医学工程有限公司。采用稳态模型的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）评价胰岛素抵抗程度，计算公式为：HOMA-IR=空腹胰岛素（mU/L）×空腹血糖（mmol/ L）/22.5。

1.4 统计分析

1.4.1 数据预处理

首先进行数据降维：1）对所有变量进行标准化处理，即将原始变量按照基线数值转化表示为 Z分数。多数因变量数值降低后表示“改善”，而 HDL-C和脂联素则是浓度升高为“改善”，因此这两个变量取负值；2）计算组合数据（表1，表2）。将各项因变量进行组合，计算平均数，形成组合变量 （composite variable），包括肥胖指标（Z-obesity，包括BM I、WHR和体脂含量），血脂指标（Z-lipid，包括4项血脂指标）和细胞因子指标（Z-adipokine，包括瘦素和脂联素）（表1）。为了具有可比性，HOMA-IR也进行标准化处理，生成Z-HOMA IR。 1.4.2 差异比较

运动组和对照组实验前数据比较采用t检验。对于运动效果的评价采用重复测量方差分析方法，以时间（实验前与实验后）和组别（运动组与对照组）为主要因素，如果变量间存在显著的交互作用，则采用自身配对t检验来评估不同组别的变量随着时间变化的显著性。如果组合变量具有显著效应，则进一步对组成组合变量的原始变量进行前后的配对t检验。

1.4.3 相关与回归分析

计算组合数据的变化量（composite gain scores，后测数值减去前测数值），分析肥胖指标（Z-obesity）、血脂指标（Z-lipid）、细胞因子指标（Z-adipokine）和Z-HOMA IR之间的相关性。然后，采用广义估计方程 （“GEE”，Generalized Estimating Equations），一种重复测量的回归分析方法，以Z-HOMA IR为因变量，时间和组别为因素，Z-瘦素和Z-脂联素作为协变量进行回归。首先，采用完全因子模型（full factorial model）进行 GEE计算。然后，逐步移除不具有显著性的交互作用 （Liang and Zeger，1993），最后 GEE中包含了主要因素和所有具有显著性的交互作用。

采用SPSS软件15.0进行统计，P＜0.05认为具有统计学意义。

2 结果

实验过程中，运动组出勤率到达94％（88％～97％）。实验前两组间Z-Obesity，Z-Adipokines和Z-HOMA IR均无显著性差异（表1），而对照组血脂Z-Lipids较运动组高，分析原始变量发现，对照组LDL-C略高于运动组。

重复测量的方差分析结果见表1和图1。时间×组别的交互作用显示了运动干预具有显著性的效果。除了WHR和3项血脂指标 （甘油三酯、总胆固醇和LDL-C）未发现显著性效应之外，其余原始数据和所有组合数据均发现具有显著性效应。对于具有显著性的交互作用，事后配对t检验 （post-hoc paired t-tests）显示运动组各指标显著性改善，而对照组未发现显著性变化。Z-血糖、Z-胰岛素和Z-HOMA IR随时间而显著改善，主要是由于运动组的变化很大，使得即使将两组合并也能发现时间的效应。最后，Z-Lipids在组别变量上具有显著性效应，从表中可见，这是由于对照组HDL-C较低，而LDL-C较高所致。

相关分析显示，肥胖指标Z-obesity和血脂指标Z-lipids的变化量显著相关（表2，r=0.61，P=0.003），这一相关主要是由于 HDL-C的变化量与体脂（r=-0.79，P＜ 0.001），BM I（r=-0.56，P=0.01）和 WHR（r=-0.43，P=0.049）之间的密切相关造成的。Z-lipids和 HOMA IR变化量之间的相关也类似，但是相对较低（r=0.46，P＜ 0.01），这一相关主要是由于 HDL-C变化量与空腹血糖之间相关造成的（r=-0.52，P=0.02）。细胞因子指标Z-Adipokines和 HOMA IR（r=0.75，P＜0.01）之间的相关性为最高，这一相关在原始数据的变化量上也存在：瘦素与胰岛素变化量之间r为0.71（P＜0.001）；瘦素与血糖变化量之间r为0.59（P＜0.001）；脂联素与胰岛素变化量之间r为-0.55（P=0.01）；脂联素与血糖变化量之间r为-0.73（P＜0.001）。注：重复测量的方差分析以时间（实验前和实验后）和组别（运动组和对照组）为主要因素，并分析时间和组别的交互作用。P值为重复测量的方差分析的显著性水平。BM I：体重指数；WHR：腰臀比；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HOMA IR：稳态模型的胰岛素抵抗指数。组合数据均采用标准化数据表示 （肥胖指标Z-Obesity；血脂指标Z-Lipids；细胞因子指标Z-Adipokines和Z-HOMA IR）。

表1 本研究运动组和对照组实验前、后数据比较一览表 （±SD）

表1 本研究运动组和对照组实验前、后数据比较一览表 （±SD）

实验前 实验后P运动组（n=11） 对照组（n=10） 运动组（n=11） 对照组（n=10） 时间 组别 时间×组别肥胖指标Z-Obesity -0.18±1.0 0.20±0.5 -0.54±1.0 0.50±0.7 0.75 0.07 0.001 BM I（kg/m2） 26.70±2.8 27.10±2.4 25.10±2.9 27.10±2.6 ＜0.001 WHR 0.87±0.05 0.90±0.02 0.87±0.1 0.93±0.1 0.07体指含量（kg） 23.20±5.5 24.80±3.5 21.00±5.2 25.00±3.4 ＜0.001血脂指标Z-Lipids -0.23±0.5 0.26±0.4 -0.76±0.5 0.48±0.7 0.11 0.001 ＜0.001甘油三酯（mmol/L） 2.27±1.5 2.64±2.3 1.56±0.7 2.79±1.6 0.24 0.13总胆固醇（mmol/L） 5.22±0.7 5.56±0.7 5.07±0.7 5.80±1.0 0.09 0.18 HDL-C（mmol/L） 1.25±0.2 1.16±0.1 1.48±0.2 1.08±0.3 0.01 ＜0.001 LDL-C（mmol/L） 2.95±0.8 3.47±0.3 2.81±0.4 3.48±0.6 0.004 0.64细胞因子Z-Adipokines -0.07±0.9 0.08±0.4 -0.52±0.7 0.28±0.6 0.17 0.12 0.002瘦素（μg/m l） 8.03±3.4 7.86±1.9 6.60±1.9 8.31±2.1 0.01脂联素（μg/m l） 7.38±3.3 6.15±3.6 8.67±3.5 5.37±3.8 0.003 Z-HOMA IR -0.09±1.0 0.10±1.0 -0.79±0.6 0.16±1.1 0.002 0.18 ＜0.001胰岛素（mU/L） 11.80±6.3 13.29±6.5 7.71±4.4 13.40±6.7 0.001 0.001血糖（mmol/L） 9.94±2.5 10.19±2.6 8.25±1.9 10.37±2.7 ＜0.001 ＜0.001

图1 运动组和对照组3个标准化组合变量、Z-瘦素、Z-脂联素水平以及Z-HOMA IR水平变化图

表2 组合变量的变化量（实验后减去实验前）之间的相关矩阵一览表

表3 Z-HOMA IR的GEE回归模型一览表

GEE结果显示（表3），时间、Z-瘦素、时间×Z-脂联素、Z-瘦素×Z-脂联素以及时间×组别×Z-瘦素×Z-脂联素（4-way interaction）等是 Z-HOMA IR的5个预测因素。对于时间因素，胰岛素抵抗在实验后下降 （B=-0.19，P=0.001）； Z-瘦素较高时Z-HOMA IR较高 （B=0.25，P=0.02），而实验后 Z-脂联素升高 Z-HOMA IR较低（B=-0.13，P= 0.007）；Z-瘦素×Z-脂联素的交互作用与Z-HOMA IR负回归 （B=-0.49，P＜0.001），由于 Z-瘦素×Z-脂联素是负值，即二者的交互作用降低了胰岛素敏感性。4因素交互作用显示，瘦素与脂联素的这种负的交互作用在很大程度上被正的4因素交互作用抵消了，运动组在实验后二者的交互作用为正值，即胰岛素敏感性增加了（B=0.39，P=0.003）。

表3 GEE回归方程可以读为：Z-HOMA IR=0.30-0.19（实验后）+0.25×Z-瘦素-0.13×Z-脂联素 （实验后）-0.49×Z-瘦素×Z-脂联素+0.39×Z-瘦素×Z-脂联素（实验后，运动组）。

3 讨论

3.1 主要结果

2型糖尿病绝经后妇女进行每周3～4次，每次1h有氧运动加上阻力训练。与对照组相比，运动组BM I、体脂含量和W HR显著降低，空腹胰岛素和血糖均下降，胰岛素抵抗改善。血清瘦素水平下降，而脂联素和HDL-C水平上升；肥胖相关指标下降，并与 HDL-C升高密切相关；HDL-C升高与血糖下降密切相关；细胞因子指标（瘦素和脂联素）的改善与胰岛素抵抗改善密切相关。GEE分析发现，高瘦素水平伴随着高胰岛素抵抗指数，但是，实验后胰岛素抵抗降低。瘦素与脂联素的交互作用（Z-瘦素×Z-脂联素）较高时胰岛素抵抗程度也较高，但在实验后，运动组这种相关消失，表现为高脂联素水平与胰岛素抵抗下降呈现一致的变化。

3.2 结果说明及研究不足

本研究所采用的运动干预是有效的。与对照组相比，运动组胰岛素敏感性增加，这与前期的多数研究结果相一致（Thomas等，2006）。本研究采用了较小的样本量，并且为了增加依从性，选择了集体健身操、健身舞的运动形式，而非跑步机行走等能更严密监控每次运动强度的方式。26名实验对象中仅有5人退出，运动组的依从性较好，平均出勤率高达94％。值得注意的是，仍然有一些非实验因素没有控制，比如实验期间除了设计的运动干预之外，其他日常体力活动的变化情况，以及日常饮食的变化情况并未记录分析。鉴于此，本研究结果可能不能充分反映实验的所有效应。然而，本研究所发现的实验效应应该是相当大的。

3.3 HDL-C

HDL-C升高与体脂含量、BM I和WHR下降相关。对于运动是否能够增加 HDL-C，目前的元分析（Meta-analysis）提示了不一致的结论 （Kelley和 Kelley，2006；Thomas，等， 2006）。本研究中 HDL-C升高，并与血糖水平下降密切相关，其机制我们并不清楚。Park等发现，HDL-C水平升高将使脂联素水平升高 （Park，等，2010；Van Linthout S，等， 2010），推测本研究中HDL-C对血糖调节可能并不直接产生作用，而是通过脂联素而发挥作用的；另一方面，也有研究显示，HDL-C对胰岛素抵抗的调节也可能是独立于脂联素而发挥作用的（Cetinalp-Demircan，等，2009），比如通过提高PPAR-活性而增加 HDL-C水平，并降低肝糖原（Seedorf和Aberle，2007）。总之，本研究发现的 HDL-C变化与血糖变化之间的相关可能是通过非直接的机制发挥作用，而非HDL-C对胰岛素抵抗直接发挥作用。

3.4 细胞因子

在过去的10年里，对于2型糖尿病的研究取得了重要的进展 ，许多慢性疾病都与全身低度炎症 （systemic low grade inflammation）有关（Hotamisligil，2006），而细胞因子在其中起着非常重要的作用。本研究发现，细胞因子组合指标（adipokines）的变化是胰岛素敏感性变化的最好预测因素，并且瘦素水平降低、脂联素水平升高与空腹血糖和胰岛素的降低密切相关。

当瘦素浓度在正常的生理范围时，瘦素能通过下丘脑控制食欲，并且增加能量消耗（Roman，etal，2010），增强胰岛素敏感性 （Stefanyk和Dyck，2010）。而瘦素基因缺陷则使得瘦素分泌减少，导致患者摄食过多而导致肥胖，这些患者可以通过外源性注射瘦素进行治疗（Montague，等，1997）。瘦素浓度如果持续保持在较高水平，则肥胖和2型糖尿病风险增高，伴随着代谢综合征（Dyck，2009）。本研究中瘦素水平与胰岛素抵抗密切相关，在内稳态失衡（dyshomeostasis）的情况下，比如2型糖尿病或者代谢综合征，不仅下丘脑瘦素敏感性下降，同时在外周，瘦素抑制了骨骼肌AM PK磷酸化，导致瘦素抵抗（Dyck，2009；Masuzaki，等，2009），高瘦素水平使得瘦素→AM PK→胰岛素作用途径受阻，因此，高瘦素水平可以作为代谢综合征所致胰岛素抵抗的一个症状。

与瘦素相反，脂联素水平较低往往伴随着代谢综合征的发生和发展 （Madsen，等，2008）。较低的脂联素水平是2型糖尿病的预测（或者先导）指标，而上调脂联素水平被认为是治疗2型糖尿病的标靶（Kadowaki，等，2006）。在生理状态下，脂联素水平在人类血浆中丰富表达（Rosen和Spiegelman，2006），它通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AM PK）而刺激葡萄糖吸收（Kahn，等，2006；Yamauchi和Kadowaki，2008）。运动影响脂联素水平的元分析（Simpson和Singh，2008）显示，运动使脂联素水平升高38％。此外，我们并未发现细胞因子变化与肥胖指标和血脂指标变化的显著性相关，我们推测，脂联素水平升高存在几个相互独立的机制，如脂联素浓度变化不仅与体脂含量和 HDL-C有关（见前述），同时，最近对L6肌管的研究显示，骨骼肌本身也能产生脂联素 （Liu，等，2009），而非只有脂肪细胞才能产生，那么，很可能本研究采用了抗阻力练习对运动组的肌肉产生了一定的作用，因而使得循环脂联素水平升高；另一方面，与之前的研究相一致，本研究发现，脂联素水平升高与胰岛素和血糖水平下降之间密切相关，提示脂联素可能具有直接的

胰岛素增敏作用 （Kadowaki，等，2006），而高瘦素水平可能抑制脂联素发挥其胰岛素增敏作用。

3.5 瘦素与脂联素的交互作用

采用GEE线性模型的分析方法能够在一定程度上探讨因果关系。本研究中，GEE分析发现多数与之前的研究相符合，如瘦素水平下降伴随着胰岛素敏感性提高，然而比较意外的是，GEE分析并未发现脂联素水平与胰岛素敏感性之间的关系。在基线水平，即瘦素水平较高而脂联素水平较低时，二者的交互作用引起较高的胰岛素抵抗水平，但是在实验后，瘦素水平下降而脂联素水平升高，二者的交互作用在很大程度上消失，这时，较高的脂联素水平与较高的胰岛素敏感性之间不存在相关了。这一结果证实了Fang（2009）的动物实验结果，即使对于人类2型糖尿病患者，瘦素也可能抑制脂联素的胰岛素增敏作用。

脂联素对2型糖尿病患者具有胰岛素增敏作用，但是，如果患者瘦素水平较高，则可能抑制脂联素发挥其作用。Kadowaki等（2006）认为，脂联素是2型糖尿病治疗的重要靶点，而本研究进一步提示，对2型糖尿病患者，只有通过各种措施降低其瘦素水平（如降低体脂），脂联素才能更好地发挥其生理作用。4 结论

绝经后2型糖尿病妇女进行24周有氧结合抗阻力运动干预，与对照组相比，运动组胰岛素敏感性显著升高，血清瘦素水平降低，而脂联素水平升高，并与胰岛素抵抗改善相关。GEE分析证实了最近的动物肌管实验结果，即人类2型糖尿病患者高瘦素水平可能抑制脂联素发挥其胰岛素增敏作用，研究提示，只有在瘦素水平较低的情况下，脂联素才能发挥其生理作用。

[1]BALDUCCIS，LEONETTIF，D IM U，etal.Is a long-term aerobic p lus resistance training p rogram feasible for and effective on metabolic p rofiles in type 2 diabetic patients[J].Diabetes Care， 2004，27（3）：841-842.

[2]BALDUCCIS，ZANUSO S，N ICOLUCCIA，etal.Anti-inflammato ry effect of exercise training in subjectsw ith type 2 diabetes and the metabolic syndrome is dependent on exercise modalities and independent of w eight loss[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis， 2009，20（8）：608-617.

[3]BARWELL N D，MALKOVA D，MORAN C N，etal.Exercise training has greater effects on insulin sensitivity in daughters of patients with type 2 diabetes than in women w ith no family history of diabetes[J].Diabetologia，2008，51（10）：1912-1919.

[4]BOUDUO P，SOBNGW I E，MAUVA IS-JARV IS F，etal.Absence of exercise-induced variations in adiponectin levels despite decreased abdominal adiposity and imp roved insulin sensitivity in type 2 diabetic men[J].Eur J Endocrinol，2003，149（5）：421-424.

[5]CETINALP-DEM IRCAN P，BEKPINAR S，GURDOL F，etal. Adiponectin is a link among inflammation，insulin resistance，and high-density lipop rotein cholesterol but is not associated with paraoxonase activity in p remenopausal women[J].J Clin Hypertens（Greenwich），2009，11（11）：672-677.

[6]CHAWLA A，REPA JJ，EVANS RM，etal.Nuclear receptors and lipid physiology：opening the X-files[J].Sci，2001，294 （5548）：1866-1870.

[7]DYCK D J.Adipokines as regulato rs of muscle metabolism and insulin sensitivity[J].Appl Physiol Nutr Metab，2009，34（3）： 396-402.

[8]EVESN D，PLOTN IKOFF R C.Resistance training and type 2 diabetes：Considerations fo r imp lementation at the population level[J].Diabetes Care，2006，29（8）：1933-1941.

[9]FANG X，FETROSJ，DADSON K E，etal.Leptin p revents the metabolic effects of adiponectin in L6 myotubes[J].Diabetologia，2009，52（10）：2190-2200.

[10]GIANNOPOULOU I，FEM HALL B，CARHART R，etal. Effectsof diet and/or exerciseon the adipocytokine and inflammatory cytokine levels of postmenopausal women with type 2 diabetes[J].Metabolism，2005，54（7）：866-875.

[11]H IROA KIMASUZAKI TT，KEN EBIHARA KH，NA KAO K.Hypothalamicmelanocortin signaling and leptin resistance—Perspective of therapeutic app lication for obesity-diabetes syndrome[J].Pep tides，2009，30：1383-1386.

[12]HOTAM ISL IGIL GS.Inflammation and metabolic disorders [J].Nature，2006，444（7121）：860-867.

[13]HU FB，MANSON JE，STAMPFER MJ，et al.Diet，lifestyle， and the risk of type 2 diabetesmellitus in women[J].N Engl J Med，2001，345（11）：790-797.

[14]KADOWA KI T，YAMAUCH IT，KUBOTA N，etal.Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance，diabetes， and the metabolic syndrome[J].J Clin Invest，2006，116（7）： 1784-1792.

[15]KAHN S E，HULL R L，U tzschneider KM.Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes[J].Nature， 2006，444（7121）：840-846.

[16]KELLEY G A，KELLEY KS.Aerobic exercise and lipids and lipop roteins in men：a meta-analysis of randomized controlled trials[J].J Mens Health Gend，2006；3（1）：61-70.

[17]L IANG K Y，ZEGER S L.Regression analysis fo r co rrelated data[J].Annu Rev Public Health，1993，14：43-68.

[18]L IU Y，CHEWHCHU K S，LAV IGNE C，etal.Functional significance of skeletal muscle adiponectin p roduction，changes in animalmodelsof obesity and diabetes，and regulation by rosiglitazone treatment[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2009， 297（3）：E657-664.

[19]MADSEN E L，RISSANEN A，BRUUN JM，etal.Weight loss larger than 10％is needed for general imp rovement of levelsof circulating adiponectin and markers of inflammation in obese subjects：a 3-yearweight loss study[J].Eur J Endocrinol，2008， 158（2）：179-187.

[20]Montague C T，Farooqi IS，Whitehead J P，etal.Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans[J].Nature，1997，387（6636）：903-908.

[21]PARK S H，KIM J Y，LEE J H，etal.Association between plasma adiponectin and high-density lipop rotein cholesterol in postmenopausal women[J].Clin Biochem，2010，43（13-14）： 1069-1073.

[22]ROKL ING-ANDERSEN M H，RESELAND J E，VEIEROD M B，etal.Effects of long-term exercise and diet intervention on plasma adipokine concentrations[J].Am J Clin Nutr，2007；86 （5）：1293-1301.

[23]ROMAN E A，REISD，ROMANA TTO T，etal.Central leptin action imp roves skeletalmuscle AKT，AMPK，and PGC1 alpha activation by hypothalamic PI3K-dependentmechanism[J].Mol Cell Endocrinol，2010，314（1）：62-69.

[24]ROSEN ED，SPIEGELMAN B M.Adipocytes as regulators of energy balance and glucose homeostasis[J].Nature，2006，444 （7121）：847-853.

[25]SEEDORF U，ABERLEJ.Emerging rolesof PPARdelta in metabolism[J].Biochim Biophys Acta，2007，1771（9）：1125-1131. [26]SIMPSON K A，SINGH M A.Effects of exercise on adiponectin：a systematic review[J].Obesity（Silver Spring），2008，16 （2）：241-256.

[27]STEFANYK L E，DYCK D J.The interaction between adipokines，diet and exercise on muscle insulin sensitivity[J].Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2010，13（3）：255-259.

[28]THOMAS D E，ELL IOTT E J，NAUGH TON G A.Exercise for type 2 diabetes mellitus[J].Cochrane Database Syst Rev， 2006；3：CD002968.

[29]VAN L INTHOU T S，Foryst-Ludw ig A，et al.Impact of HDL on adipose tissue metabolism and adiponectin exp ression[J]. A therosclerosis，2010，210（2）：438-444.

[30]YAMAUCH IT，KADOWA KIT.Physiological and pathophysiological roles of adiponectin and adiponectin receptors in the integrated regulation of metabolic and cardiovascular diseases [J].Int JObes（Lond），2008，32 Supp l 7：S13-18.

[31]YANGW，LU J，WENG J，etal.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med，2010，362（12）： 1090-1101.