98例头孢哌酮钠及其酶抑制剂致双硫仑样反应文献分析

邝俊健

（梧州市中医院临床药学科，广西 梧州 543002）

头孢哌酮(Cefoperazone)为第三代头孢菌素类抗菌药，化学结构中含有甲硫四氮唑侧链，能抑制乙醛脱氢酶的活性，使饮酒者血中乙醇的中间代谢产物乙醛不能继续氧化而蓄积，产生类似于应用戒酒药物（双硫仑）后的双硫仑(Disulfiram)样反应[1]。近年来随着头孢哌酮钠及其酶抑制剂的广泛应用，由其引发的双硫仑样反应报道日益增多。为更深入了解头孢哌酮钠及其酶抑制剂致双硫仑样的规律，更好地指导临床用药，对2005-2010年国内文献报道的头孢哌酮钠及其酶抑制剂相关的肝损害98例个案病例进行了资料研究和分析，现将结果报道如下。

1 资料与方法

检索CNKI（2005-2010年）、维普（2005-2010年）数据库，以“头孢哌酮钠”或“头孢哌酮钠舒巴坦钠”、“双硫仑样反应”为主题词检索头孢哌酮钠及其酶抑制剂致双硫仑样反应有关的文献，剔除综述性文献及重复病例报告等，纳入头孢哌酮钠及其酶抑制剂致双硫仑样反应的个案报道，共检索到文献74篇，涉及个案病例共98例。将纳入统计分析的头孢哌酮钠及其酶抑制剂致双硫仑样反应按患者性别及年龄分布、原患疾病情况、累及系统-器官分布、患者使用含醇制品情况、并用其他药品的情况、反应出现时间以及治疗时间、再激发现象、用药关联性评价、治疗与转归等分别进行统计与分析。

2 结果

2.1 性别及年龄分布

98例患者中，男性85例，女性13例，年龄最小7个月，最大92岁。男女比例为9∶1，以男性居多，41～50岁的年龄组为发生双硫仑样反应的高发人群（占30.61%），见表1。

表1 头孢哌酮钠及其酶抑制剂致双硫仑样反应患者的年龄分布

2.2 原患疾病情况

98例头孢哌酮钠及其酶抑制剂致双硫仑样反应的患者原患疾病分布（表2）。

2.3 累及系统-器官分布

98例头孢哌酮钠及其酶抑制剂致双硫仑样反应中主要累及全身反应（29.49%），表现为全身乏力、盗汗、发热、过敏性休克、寒战、头痛头晕、感觉异样、面色潮红、药物热、水肿；心血管系统（27.24%），表现为心悸、胸闷、心慌、血压降低；呼吸系统（14.42%），表现为呼吸困难、气促、气紧；胃肠道系统（12.82%），表现为恶心、呕吐、食欲不振、腹泻、便秘、腹痛、肠鸣音增加等（表3）。

表2 头孢哌酮钠及其酶抑制剂致双硫仑样反应涉及原患疾病分布

2.4 患者使用含醇制品情况

98例病例中，除因同时使用含醇药物 (氢化可的松、跌打酒)3例、服用藿香正气液2例、使用乙醇消毒1例，使用含醇食物（酒心糖）1例外，其余均为饮酒引起的双硫仑样反应。饮酒种类包括白酒、啤酒、红酒与果酒等。

2.5 并用其他药品致双硫仑样反应

98例均为静脉滴注头孢哌酮钠及其酶抑制剂致双硫仑样反应，其中15例怀疑静脉滴注头孢哌酮钠及其酶抑制剂引起双硫仑样反应的同时并用了其他的药品，其中3例是与甲硝唑注射液并用，2例与口服藿香正气水并用，2例与口服头孢克洛片并用，2例是由于同时外用含醇制剂（跌打酒、75%酒精）所引起的双硫仑反应。并用其他药品致双硫仑反应所累及系统-器官主要是全身反应，其次是心血管系统损害、呼吸系统损害等。见表5。

表3 头孢哌酮钠及其酶抑制剂致双硫仑样反应累及系统-器官及主要临床表现

表4 头孢哌酮钠及其酶抑制剂致双硫仑样反应病例中饮酒量与相关检查数据

2.6 反应出现时间以及治疗时间

98例头孢哌酮钠及其酶抑制剂致双硫仑样反应中，用药期间或用药后出现双硫仑样反应，1例相隔8小时后即出现双硫仑反应，2例相隔2小时后出现，其余均为1分钟～1小时内出现。98例患者中，对症治疗后，最快20分钟症状达到缓解，最长1周时间痊愈，大部分在30分钟～3小时能得到好转。

2.7 再激发现象

98例头孢哌酮钠及其酶抑制剂致双硫仑样反应中有再激发现象者3例。如1例[2]35岁的患者，因急性化脓性扁桃体炎，给予患者静脉滴注头孢哌酮钠3 g/日，2007年7月28日静滴完毕无不良反应，晚上与朋友就餐，饮啤酒约1瓶后，面部潮红，四肢指(趾)间及面部发痒，口干，流泪，视物模糊，即停止饮酒，半小时后，感头痛、眩晕、心悸、气促、呼吸困难、恶心、呕吐、心前区疼痛，急诊入院。查体：体温36.8℃，脉搏100次/m in，呼吸36次/min，血压130/80mmHg，精神差，面部潮红，呼吸急促，双肺呼吸音粗糙、心音清晰、腹部体征正常，心电图检查II导联、aVF导联ST-T低平。患者于2007年8月3日，饮啤酒约400m L后再次出现面部潮红，视物模糊，眩晕、全身乏力、心悸、晕厥，急诊入院，急诊心图检查：ST-T低平。给予对症处理后，约2小时后逐渐缓解，次日康复出院。

表5 头孢哌酮钠及其酶抑制剂并用其他药品致双硫仑样反应

2.8 用药关联性评价

98例头孢哌酮钠及其酶抑制剂致双硫仑样反应中，除了15例同时并用其他药品外，其余均肯定为单独静脉滴注头孢哌酮钠及其酶抑制剂引起双硫仑样反应。

2.9 治疗与转归

98例患者多采用地西泮注射液、多巴胺注射液、肾上腺素注射液、地塞米松注射液等加入葡萄糖液中静滴或静推，补液及利尿，并根据病情给予血管活性药物治疗等对症治疗。98例患者经过治疗后，34例患者痊愈，63例患者好转，1例经救治无效死亡[3]。

3 讨论

3.1 头孢哌酮钠及其酶抑制剂致双硫仑样反应临床特点分析

对上述98例头孢哌酮钠及其酶抑制剂致双硫仑样反应病例临床特点分析可见：①临床症状多为为全身反应、心血管系统、呼吸系统、胃肠道系统等损害，表现为乏力、盗汗、面色潮红、头痛头晕、心悸、胸闷、心慌、血压降低、恶心、呕吐等；临床症状相关数据检查多以低血压、心电图异常为主要表现。②大部分为静脉滴注头孢哌酮钠及其酶抑制剂后饮酒致双硫仑样反应，发生时间多数在1分钟～1小时内出现，而治疗时间大部分在30分钟～3小时能得到好转。③及时救治大多数预后良好，但也存在救治无效死亡的风险。④有再激发现象，在静脉滴注头孢哌酮钠及其酶抑制剂期间因饮酒致双硫仑样反应后，再次饮酒导致再次发生双硫仑样反应。⑤双硫仑样反应发生以男性居多，多发生在40～50岁的年龄组。

3.2 双硫仑反应发生的机制与药物构效关系

双硫仑是一种戒酒药物，本身对机体不产生作用，但由于该药抑制乙醛脱氢酶，服用该药后即使少量饮酒，也会产生不适，使嗜酒者产生戒酒的念头，故作为戒酒药。一些药物特别是某些头孢类抗菌药物，也可抑制乙醛脱氢酶，而导致双硫仑相似反应，临床上统称为双硫仑反应。在正常情况下，乙醇进入人体后，在肝脏内乙醇脱氢酶的作用下氧化为乙醛，再经过乙醛脱氢酶的作用氧化为乙酸，乙酸进入枸橼酸循环，最后转变为二氧化碳和水。而双硫仑可抑制乙醛脱氢酶使乙醛不能氧化成乙酸，致使乙醛在体内蓄积。头孢哌酮可引起双硫仑样反应，主要机制是其化学结构存在与双硫仑分子结构类似的甲硫四氮唑侧链，正是这一特性产生双硫仑样作用。当患者饮酒前输注含有甲硫四氮唑侧链的头孢哌酮钠及其酶抑制剂期间，将抑制肝脏线粒体内的乙醛脱氢酶活性，使乙醛代谢受阻，导致体内的乙醛蓄积，血中乙醛浓度升高，而出现双硫仑样反应，严重者可有血压下降，心率加速及心电图ST-T段缺血改变[4]。

药物分子结构中母核7氨基头孢烷酸(7ACA)环的3位上存在与双硫仑分子结构类似的甲硫四氮唑(硫代甲基四唑)活性基，可引起双硫仑样反应。如头孢哌酮、头孢匹胺、头孢哌酮钠/舒巴坦钠、头孢孟多、拉氧头孢、头孢美唑、头孢米诺、头孢甲肟、头孢尼西、头孢替安、头孢他啶、头孢磺啶、头孢唑肟、头孢唑林、头孢克肟、甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮(痢特灵)、氯霉素、酮康唑、灰黄霉素、磺脲类降糖药如氯磺丙脲、格列齐特、甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙双胍、华法林、三氟拉嗪、妥拉苏林、胰岛素等。头孢曲松、头孢噻肟虽不具有甲硫氢唑侧链，但头孢曲松具有甲硫三嗪侧链、头孢噻肟具有氨基噻唑侧链，也可引起此类反应。使用上述药物后饮酒(如白酒、红酒、黄酒、啤酒)、服用含有乙醇的药物，如糖浆类(棕色合剂、藿香正气水、氢化可的松等)或酊剂，食用某些食物(如酒心巧克力、乳酪、动物肝脏、沙丁鱼等富含酪胺、苯丙胺酸、色胺酸的食物和含乙醇的饮料)、乙醇外用(如乙醇擦浴、消毒)和作光量子治疗等均可引起双硫仑样反应[5-6]。

3.3 关于禁止饮酒的时间

在详细说明用药与饮酒时间关系的报道中，对于饮酒的时间文献报道不一，多数认为服药期间和服药后5～7日内，禁止饮酒。本次调查，除了1例于用药前30分钟、2例于用药前2小时饮酒发生双硫仑样反应外，用药期间饮酒发生双硫仑样反应（69例）约占全部病例的71.42%，停药后饮酒（23例）约占全部病例的23.46%。停药后饮酒引发反应，大多停留在3～4日内，但有2例分别在停药后第8日饮酒发生反应。提示应注意这种差异，由于药物在体内的消除需要一定的时间，被抑制的乙醛脱氢酶恢复也需要一定的时间，因此应告诫患者在用药期间及停药后10日内避免饮酒或进食含乙醇的饮料、食物、药物。对于有心血管疾病、肝功能异常（包括脂肪肝）、肾功能不全、年老体弱的患者应尤为注意，因为他们出现反应的程度往往更严重，持续时间更久。

4 建议

头孢哌酮钠及其酶抑制剂致双硫仑样反应发病急，临床症状复杂，加之医生对本病认识不足，缺乏抗菌药与饮酒之间相互作用的知识或因询问病史不详细，对本病很容易误诊。对双硫仑样反应的诊断，一般不难，应用可致双硫仑样反应的头孢菌素等药物的患者，如饮酒后出现上述症状和体征，应考虑双硫仑样反应的可能。但要注意与乙醇中毒、感染性疾病、心血管疾病等鉴别。本文患者所用药物既往均无类似反应，均在静滴头孢哌酮钠及其酶抑制剂期间内饮酒(包括白酒、啤酒、含酒精的饮料和糖果)、口服、肌注或静脉应用含乙醇的药品、用乙醇进行皮肤消毒或擦洗降温后均可产生双硫仑反应，避免应用后不再出现该反应。基层医院已广泛应用头孢类抗菌药于临床，临床上应该警惕。凡引起双硫仑样反应的药物，生产厂家应在说明书、包装瓶或盒的显要位置注明或用显色标志指出。同时，医护人员在给患者使用头孢类抗菌药时，除仔细询问过敏史外，还要警惕双硫仑样反应的副作用，叮嘱患者使用头孢哌酮钠及其酶抑制剂等抗菌药治疗期间及治疗完10日内应避免饮酒或使用酒精类的药品，从而有效预防严重的双硫仑样反应的副作用，以免造成严重不良后果。

[1] 卫生部合理用药专家委员会.中国医师药师临床用药指南[M].重庆：重庆出版社，2009：104.

[2] 李凯，吕立生.静滴头孢哌酮钠饮酒2次致戒酒硫样反应1例报告[J].西南国防医药，2007，17(2)：178.

[3] 李梅林.注射头孢哌酮钠合并饮酒所致双硫仑样反应致死一例报告[J].青海医药杂志，2008，38(1)：30.

[4] 国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知[M].北京：人民卫生出版社，2005：492.

[5] 慈书平，赵宁志.药源性双硫仑样反应的处理和预防[J].中国药物应用与监测，2007，4(5)：53-55.

[6] 王丽君.注射头孢曲松钠后饮酒致双硫仑样反应1例[J].药物流行病学杂志，2006，15(1)：17.

[6] 刘海波.头孢噻肟钠致双硫仑反应1例[J].中国社区医师，2008，24(16)：3.