大剂量阿糖胞苷治疗儿童急性髓性白血病的发展现状

胡静雯，于雅莲，黄家珍

中国医科大学七年制临床医学，辽宁 沈阳 110004

白血病是儿童最常见的恶性血液肿瘤，我国15岁以下小儿每年患白血病的发病数估计有15 000例，90%为急性白血病，其中急性髓性白血病（AML）占儿童白血病的30%[1]。随着近30年医学的进步，通过长期序贯联合化疗，大多数患儿可以获得完全缓解（CR），其中AML的长期无病生存率可以40%以上[2]。大剂量阿糖胞苷（HD-Ara-C）是目前治疗AML有效手段之一。现将HD-Ara-C治疗儿童急性髓性白血病的发展现状作一综述。

1 AML诊断标准

AML确诊主要依靠骨髓涂片检查和细胞组织化学[2]。多数患儿骨髓有核细胞增生活跃，明显活跃或极度活跃，原始和幼稚细胞＞30%，一般多在50%以上，极个别可能增生低下或不见幼稚细胞，再结合临床表现和病史进行综合分析。血象、骨髓象、细胞免疫学等实验室检查有助于进一步确诊AML及AML分型。

2 AML治疗手段

目前治疗AML以化疗和干细胞移植为主。AML的化疗方案的选择要依据患儿年龄、全身状况、既往病史和既往药物治疗史而定。目前各家公认的儿童AML诱导缓解化疗方案为 IA、DAE、MA、TA、HA、VM26+Ara-C、HD-Ara-C 等[3]。缓解后治疗目前主要采用HD-Ara-C单用或联合蒽环类，m-AMSA，VP-16D等化疗方案。对于AML的干细胞移植治疗，多数人主张CR后进行骨髓移植，其中异基因骨髓移植效果最好，但HLA配型限制，难以寻找合适的供髓者。而自体骨髓移植用于没有合适HLA的患儿，但自体骨髓移植复发率较高。

3 HD-Ara-C在AML治疗中的作用

阿糖胞苷（Ara-C）是嘧啶抗代谢药，是治疗儿童急性白血病使用的药物之一。目前对于Ara-C作用机制的研究表明，Ara-C的抗细胞代谢作用在于其活性代谢产物Ara-CTP（三磷酸阿糖胞苷）能够抑制脱氧核糖核酸聚合酶的活性，为S期特异性药物。

HD-Ara-C与常规剂量Ara-C相比，主要通过提升药物血浓度，提高儿童难治型恶性血液肿瘤的远期疗效。常规剂量的Ara-C静脉应用时，所达血浆峰浓度为0.5～1.0 μmol/L，而HD-Ara-C血浆浓度可高达20～200 μmol/L。当Ara-C血浆浓度＜5～10 μmol/L时，通过跨膜核苷载体主动转运机制进入细胞内，当＞5～10 μmol/L时还可通过单纯弥散机制进入细胞内。残留白血病细胞对常规剂量的Ara-C耐药是因其存在跨膜转运障碍，使Ara-C进入细胞内减少和增加使Ara-C转化为阿糖尿苷的胞嘧啶/脱氧胞嘧啶脱氨酶活性，致使其在血液中分解加速，影响其细胞毒作用。HD-Ara-C通过产生渗透浓度增加白血病细胞的摄入，并激活胞嘧啶/脱氧胞嘧啶激酶使细胞内的磷酸化浓度增加，达到克服耐药的目的[4-5]。国外的临床药理学实验表明Ara-C进入体内后在肝脏脱氨酶的作用下失活，在使用HD-Ara-C后，肝脏脱氨酶活性达到饱和状态，这就使Ara-C失活减少，从而使Ara-C达到有效药物浓度[6]。Morra等[7]报道HD-Ara-C也可通过血脑屏障，使脑脊液中Ara-C的浓度明显提高，且脑脊液中的脱氨酶活性低，可以是长时间维持Ara-C的浓度稳定，起到防治CNSL的作用。

4 HD-Ara-C在治疗过程中的使用

AML的化疗过程分为初始诱导治疗和缓解后治疗。其中，初始诱导治疗又分为诱导化疗和巩固治疗两个阶段。目前临床使用Ara-C治疗AML，在诱导化疗阶段，仍采用红比霉素（Daunorabicin）[2]与常规剂量Ara-C联合应用，然后在巩固阶段采用HD-Ara-C化疗方案。

巩固治疗全部结束后，获得缓解的患儿，头2年内建议每月检查全血细胞计数和血小板计数，其后的5年内建议每3个月检查1次。一般不推荐定期行骨髓检查，若发现血细胞计数异常时可再行骨髓检查[8]。

5 HD-Ara-C在AML治疗中的问题

患儿因存在不良核型以及骨髓增生异常的较多，多药耐药的发生率也相对较高，所以增大Ara-C用量可以解决耐药问题。但是当HD-Ara-C在体内达到有效治疗时，其细胞毒性和髓外毒性也相应增加，例如骨髓抑制，并发感染，神经系统毒性，消化道反应，药物热，皮疹，肾毒性，角膜炎和阿糖胞苷综合征[5，9-10]等各种毒副作用随之出现，并严重影响AML的预后疗效和长期无病生存率。

6 目前国内外对HD-Ara-C在AML治疗问题的解决方法

Ara-C在化疗过程中，常规使用剂量是100～300 mg/m2。HD-Ara-C在AML治疗中的使用剂量及相应使用疗程是解决问题的关键，王耀平等[11]和祝辉等[6]报道每次1 g/m2，1次/12 h的大剂量Ara-C可达到有效浓度，且能降低药物的毒副作用。国外曾有报道，其大最耐受剂量是3 g/m2，1次/12 h[12]，而卫凤桂等[12]报道应用的Ara-C总剂量达108 g/m2，是目前国内外报道的最大剂量。也有研究表明，由于初治时原发耐药的白血病细胞少，故HD-Ara-C诱导缓解治疗效果并不优于常规剂量Ara-C，但在完全缓解后的长期治疗过程中，体内产生获得性耐药的白血病细胞亚群，因而HD-Ara-C在全缓解后的强化治疗过程中使用更加合理[13]。

7 展望

在临床上治疗AML广泛使用以DAE作为诱导方案，以大剂量Ara-C巩固治疗为主。使用HD-Ara-C治疗AML的最佳剂量并降低药物毒副作用是目前研究的重点。如何科学合理地利用分子生物学等检测手段监测AML个体化治疗时HD-Ara-C药物血浓度，也是解决药物所引起不良反应的主要方法之一。近年来有关研究猜想Ara-C的相关代谢酶DCK和CDA的活性表达，可以作为调整HD-Ara-C药物血浓度有效参考指标[14]。针对个体差异，来制订合适的临床Ara-C用药剂量，发挥最好疗效，减少或避免药物的毒副作用。同时，人们也应注重患儿的生存质量及心理健康。总之，在治疗儿童AML过程中，如何在合适的化疗阶段使用HD-Ara-C的最佳剂量是我们亟待解决的课题。

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