系统性红斑狼疮患者血清瘦素与IL-10、IL-12水平的相关性

刘进军 刘健民 侯小平 (河北北方学院微生物教研室，河北 张家口 075000)

系统性红斑狼疮(SLE)是一种累及多器官、多系统的复杂的自身免疫性疾病，主要以B淋巴细胞异常表达，免疫功能紊乱，并过度产生多种自身抗体为特征。其病因目前仍不完全清楚，可能是在遗传因素的基础上，受环境因素刺激，促发异常的免疫应答，持续产生大量的致病性自身抗体和免疫复合物，免疫复合物广泛沉积于组织器官，从而引发相应的病理损害。近来研究表明SLE的发生与发展与许多细胞因子的水平紊乱密切相关〔1〕，这些细胞因子网络失衡导致免疫系统调节功能失调与许多免疫性疾病的关系是目前正在研究的热题。为探讨瘦素及相关细胞因子在系统性红斑狼疮疾病中的相互关联性，我们选择解放军251医院住院SLE患者及健康体检者，测定其血清中瘦素及IL-10，IL-12水平，分析其与SLE发生、发展及病情的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 以2009年7月至2010年8月来中国人民解放军第251医院肾病风湿科门诊与病房的确诊为SLE为SLE患者组，共28例，诊断标准为1982年美国风湿病学会制定的SLE分类标准，其中男性6例，女性22例;年龄17～68岁，平均年龄(34.7±10.70)岁;体重指数(BMI)(21.43±1.77)kg/m2。按SLE疾病活动指数(SLE-DAI)〔2〕积分，分为非活动组(0～10分)21例，活动组(≥10分)7例。以在该院正常体检者21例为正常对照组，其中男4例，女17例;年龄25～66岁，平均年龄(33.4±12.10)岁;BMI(21.78±1.80)kg/m2。两组成员的年龄、性别、BMI均衡，具有可比性。排除心、肝、肾等疾病及其他自身免疫性疾病。

1.2 方法

1.2.1 标本采集 SLE患者组及正常对照组均于晨8时，空腹采集静脉血4 ml，37℃ 温育 2 h，3 000 r/min 10 min，分离血清，置－40℃冰箱保存待测。

1.2.2 SLE-DAI内容 抽搐(8分)、精神异常(8分)、脑器质性症状(8分)、视力下降(8分)、颅神经受累(8分)、狼疮头痛(8分)、脑血管意外(8分)、血管炎(8分)、关节炎(4分)、肌炎(4分)、管型尿(4分)、血尿(4分)、蛋白尿(4分)、脓尿(4分)、新出皮疹(2分)、脱发(2分)、发热(1分)、血小板减少(1分)、白细胞减少(1分)。根据患者前10d内是否出现上述症状定分，凡总分在10分或10分以上者则考虑为疾病活动。

1.2.3 血清瘦素水平及IL-10，IL-12检测 均采用ELISA法检测瘦素及IL-10，IL-12水平，试剂盒由美国ADLITTERAM DIAGNOSTIC LABORATORIES提供。

2 结果

2.1 血清瘦素水平检测结果 SLE患者组血清瘦素水平〔(62.7 ±9.71)ng/ml〕较正常对照组〔(53.5 ±7.82)ng/ml〕显著增高(t=2.71，P＜0.01)。SLE病情活动期瘦素水平与非活动期比较无差异〔(64.1±10.23)，(62.2±9.54)ng/ml，t=0.686，P ＞0.05〕。

2.2 血清IL-10、IL-12水平检测结果 SLE患者组血清IL-10水平明显高于正常对照组〔(98.34±10.11)，(90.52±9.51)pg/ml，t=2.08，P ＜0.05〕;而血清 IL-12 水平则明显低于正常对照组〔(122.2±12.3)，(198.8±16.20)pg/ml，t=2.67，P ＜0.05〕。

3 讨论

SLE是一累及多器官、反复发作的自身免疫性疾病，其致病机制目前尚未完全阐明，可能涉及自身免疫功能调节紊乱及细胞因子网络的失衡，我们主要研究后者的失衡是否是前者的必然结果。初始CD4+T细胞接受抗原刺激后可分化为Tho细胞，Tho继续分化为三种Th细胞亚群，即Th1、Th2、Th3细胞，它们分泌不同的细胞因子，发挥不同的免疫效应。这些细胞因子不仅决定每个亚群的免疫效应功能，还调控各亚群的形成和扩增。IFN-γ是Th1细胞分泌的主要细胞因子，Th1细胞可通过释放IFN-γ和IL-2、IL-12，抑制 Tho细胞向 Th2分化和 Th2型细胞因子的产生，主要诱导细胞免疫，活化巨噬细胞与细胞毒细胞，与器官特异性自身免疫性疾病有关，如果没有调控机制会导致细胞免疫功能提高乃至亢进。IL-4、IL-6、IL-10由Th2细胞亚群分泌，Th2细胞可通过释放IL-4、IL-10抑制Tho细胞向Th1分化和Th1型细胞因子的产生，主要介导体液免疫，促进B淋巴细胞活化，诱导IgG1的产生，与自身抗体介导的系统性自身免疫性疾病有关，同样如果没有调控机制会结果导致体液免疫功能提高。Th1和Th2的相互调节及其彼此的动态平衡，在维持机体的正常免疫功能中、在疾病的抗感染免疫中及免疫性疾病的调节中起着至关重要的作用。

IL-10主要由Th2细胞、单核细胞、内皮细胞等产生，可抑制Th1细胞因子(IL-12、IFN-γ)的产生，同时具有广泛的免疫刺激作用，能促进B淋巴细胞、肥大细胞、胸腺细胞分化和发育。其免疫功能表现在:抑制巨噬细胞激活及其抗原呈递功能从而直接或间接抑制T淋巴细胞增生，从而抑制Th1细胞因子(IL-12、IFN-γ)分泌;同时，IL-10又能刺激 SLE患者外周血 B细胞产生抗DNA自身抗体;抗DNA抗体反过来又能刺激单个核细胞分泌IL-10增加，如此恶性循环导致SLE病情进展，故IL-10的增多可以造成SLE病人的抗-dsDNA抗体的滴度增高，加速机体的组织损伤。另外有研究表明IL-10的水平与SLE的活动性呈正相关，IL-10越高则SLE疾病活动指数SLEDAI评分越高〔3〕，因此IL-10可以衡量SLE活动性。

IL-12主要由单核-巨噬细胞、B细胞产生，可促进Th0细胞向Th1细胞分化，分泌IL-2、IFN-γ;抑制Th0细胞向TH2细胞分化和IgE合成。其主要功能就是诱导早期辅助性T淋巴母细胞分化为Th1细胞，并促进Th1细胞增殖。有关学者研究表明IL-12水平与SLE-DAI呈负性相关关系，IL-12越高则SLE疾病活动指数SLE-DAI评分越低〔4〕，因此IL-12水平可作为评价SLE患者病情活动程度的参考指标。本研究结果说明细胞因子分泌异常在SLE的发病中起重要作用。

瘦素是一种主要由白色脂肪细胞合成和分泌的多肽激素，含有167个氨基酸残基。人类的肥胖基因位于第7号染色体长臂3区1带3亚带(7q31.1)，由3个外显子和2个内含子组成，编码含167个氨基酸的蛋白质，其N端含有21个氨基酸的分泌信号肽，血循环中的瘦素为146个氨基酸的多肽类激素，分子量为16 kD〔5〕。瘦素分泌与体脂、性别、遗传因素等有关〔6〕。瘦素是一个具有多种效应的细胞因子，具有促进能量消耗、调节机体能力平衡、免疫系统的促炎症性作用、抵抗β细胞分泌胰岛素、维持生殖功能和骨矿量的等功能。此外，在免疫系统调节过程中瘦素可能参与自身免疫性疾病发生、发展〔7〕，主要是由于瘦素可以刺激Th1细胞的增殖及细胞因子分泌，且瘦素受体也是Ⅰ类细胞因子受体家族。本研究结果说明血清瘦素水平升高与SLE病情活跃与否无明显相关性，而与患者自身的免疫功能紊乱有关。高水平的血清瘦素导致对免疫系统的促炎症性作用明显增强，最终导致全身组织损伤和免疫功能严重紊乱。

本研究中，SLE患者血清IL-12的水平较正常对照组低，是由于IL-10分泌增多而抑制Th1细胞因子的分泌，从而使IL-12水平降低。而SLE患者瘦素水平较正常对照组明显升高，可能原因是由于机体为了达到功能上的平衡，为刺激Th1细胞的大量增殖和分化，从而抵抗Th2的细胞因子IL-10的分泌，推测瘦素与Th1/Th2细胞因子的产生之间存在相互作用，瘦素可促进Th1型细胞因子的产生，抑制Th2型细胞因子的分泌。这为研究SLE病理机制提供新的理论依据，也是我们继续研究的方向。

1 陈桂东，杜立华，王 鹏.细胞因子与系统性红斑狼疮〔J〕.包头医学院学报，2007;24(5):548-50.

2 叶任高，陆再英.内科学〔M〕.第6版.北京:人民卫生出版社，2004:896.

3 何水明.白细胞介素-10在系统性红斑狼疮中的表达及意义〔J〕.医学新知杂志，2007;17(5):270-1.

4 张红娟，王宗发.SLE患者分泌IL-12水平体外研究〔J〕.中国皮肤性病杂志.2001;15(4):223-4.

5 许忆新，李爱美.肺结核患者血清TNF-α、瘦素、脂联素检测的研究〔J〕.实用预防医学，2007;14(3):690-2.

6 朱 凤，徐贵法.瘦素的分泌及其影响〔J〕.中国公共卫生，2004;20(1):49-50.

7 刘进军，刘开扬，刘 芳.胰岛素样生长因子-1、瘦素与Graves病相关性研究〔J〕.中国现代医学杂志，2007;17(18):64-6.