药物洗脱支架再狭窄后治疗方法的选择

李浪

药物洗脱支架(DES)的应用开创了冠心病治疗一个新的时代。尽管DES显著降低了再狭窄及心脏事件(MACE)的发生率，改善了患者的远期预后，但是DES并非完美，其再狭窄仍具有一定发生率，并且一旦发生，由于其机制更多样，更复杂，因而较金属裸支架(BMS)再狭窄更难处理。堪称DES时代继晚期血栓之后另一棘手问题。

1 药物洗脱支架再狭窄的主要机制

DES再狭窄的机制主要包括以下方面［1］:①生物学因素:DES的药物不能有效地抑制血管平滑肌细胞增殖。目前DES药物主要包括雷帕霉素类以及紫杉醇类两种。两者机制不同，前者主要抑制细胞增殖周期，而后者则促进细胞凋亡和死亡。药物机制根本的不同，可能较大程度地影响DES的有效性及安全性。尤其在某些患者，可能出现所谓的“药物抵抗”现象，即药物不能有效地抑制血管平滑肌细胞的增殖和再狭窄的发生。除此之外，作为DES药物载体的poliymer对血管局部的致炎性反应除了可能导致DES晚期血栓发生外，也可能参与诱导DES局部血管平滑肌细胞的分化与增殖。②机械因素:DES的工艺也对置入术后再狭窄的发生产生影响。如DES药物附着不均一、DES高压释放时poliymer剥脱等因素显然会影响血管局部药物的渗透。随着DES的广泛应用与随访时间的延长，发现DES断裂成为DES再狭窄新的原因，并且DES断裂不少发生在术后6～12个月后，即再狭窄发生的时间窗口外，但再狭窄仍然发生，这的确是个有趣的现象。是否DES断裂致再狭窄存在不同的特殊机制，相信先进影像学技术光学相干断层成像(OCT)与血管内超声(IVUS)研究可能为我们揭开谜底。③技术因素:BMS时代导致再狭窄的技术因素仍然是DES时代再狭窄的主要原因之一。如DES未能充分膨胀释放、DES选择偏小、未能完全覆盖病变全程以及支架血管节段病变进展、支架串联置入时未能重叠，留下间隙等。

2 药物洗脱支架再狭窄的影像学特征及其对临床预后的预测价值

DES再狭窄的影像学特征多数表现为局限性狭窄(Cypher，71.3% ～ 76.3%，Taxus，51.3% ～ 51.7%)［2］，少数表现为弥漫性狭窄(Cypher，8.2% ～16.7%，Taxus，26.2% ～33.7%)，极少数表现为完全闭塞(Cypher，10.3% ～ 11.3%，Taxus，5.0% ～ 21.5%)。有趣的是，Taxus的再狭窄有其特殊之处，即Taxus一旦发生再狭窄，相比Cyper，更多地表现为弥漫性狭窄和完全闭塞。研究表明，弥漫性再狭窄患者的靶病变再次血运重建(TLR)较局限性再狭窄患者显著增高［3］。因此，此类再狭窄的处理更棘手，患者远期预后也相对不良。

DES的影像学特征从另一角度提供了DES再狭窄发生机制的重要信息。局限性狭窄多为生物学因素、机械因素、技术因素或兼而有之;而弥漫性狭窄或完全闭塞可能更多为生物学因素参与。深入理解DES不同影像学表现及其可能机制显然对选择不同的治疗方法能提供重要依据。

DES再狭窄影像学表现为弥漫性狭窄的临床预后较局限性狭窄患者显著不良，主要表现为TLR以及再次冠脉介入治疗(PCI)后支架内再狭窄发生率显著增高［3］。因此再次DES置入处理DES弥漫性再狭窄的治疗结果仍难称满意，此类再狭窄治疗应慎重评估，CABG应作为重要选择。

3 药物洗脱支架再狭窄的主要治疗方法

3.1 经皮冠状动脉成形术(PTCA)还是再次置入DES?

许多研究表明，无论从MACE、靶血管再次血运重建(TVR)还是再狭窄的研究终点看，再次普通球囊、高压球囊或切割球囊治疗DES再狭窄的疗效均不如再次DES置入，尤其对表现为弥漫性再狭窄的患者［4］。但韩国一项大规模回顾性注册研究—KISS研究［5］提示，如表现为局限性再狭窄的患者，支架内PTCA与再次DES置入比较，MACE与TVR无显著差别。这可能为我们临床中处理此类再狭窄提供依据，尤其在小血管、弥漫病变及分叉病变尤其分支再狭窄等不宜或难以再次置入DES的复杂病变中，以及再次DES置入带来血栓风险增高的情况下。因此，针对患者不同DES再狭窄的影像学特征，选择不同治疗方法是我们需要认真思考的问题。

3.2 再次置入DES:选择同种还是不同DES?

这是我们关注的又一焦点问题。因为从理论上说，DES再狭窄可能是该药物不能奏效，因此选择不同种DES符合逻辑，这也曾是我们处理此类问题的方法。但是不要忘记DES再狭窄机制的复杂性，生物学因素可能仅为其一。当然更重要的是临床研究为我们提供的答案。绝大多数研究均证实，选择同种与不同种DES再次置入的疗效包括MACE、TLR、再狭窄发生率等没有显著差异［6，7］，因此无需刻意选择不同种的DES再次置入。这显然也方便了我们的临床实践，因为目前我们应用的绝大多数DES均为雷帕霉素类DES。

3.3 左主干药物洗脱支架再狭窄:PCI还是CABG?

左主干DES再狭窄的处理十分棘手，MACE发生率高且治疗方法仍有待明确，因此对发生左主干特殊部位的DES再狭窄确实需要慎重对待再次DES置入的治疗方法。因为不仅左主干DES再狭窄MACE发生率高、左主干分叉病变尤其是双支架术式中分叉支架再狭窄后再次PCI存在较大的技术难度，更重要的是再次DES置入带来的多支架血栓风险增高的致命性安全问题，并且我们缺少再次DES置入疗效评价的证据。仅有的研究尽管存在较大局限性，但已经足以提醒我们采用CABG可能是目前处理左主干DES再狭窄相比再次DES置入以及保守药物治疗更为理想的治疗方法，因为再次 DES置入的 MACE仍相当高［8］。显然，我们需要更多的RCT研究提供更充分的证据和探索新的治疗手段，比如药物洗脱球囊(DEB)在这个特殊部位DES再狭窄的远期疗效如何，这将是未来DES再狭窄研究领域一个热点和十分期待的崭新方法。如能获得肯定疗效，将为处理此类复杂DES再狭窄提供新的选择而不失安全性。

3.4 DES再狭窄治疗的未来:药物洗脱球囊(DEB)还是DES?

2006年Scheller等［9］首次报告的 DEB为我们解决DES再狭窄提供了崭新的思路与方法。DEB采用的是新颖的球囊表面药物涂层技术，球囊多为半顺应性球囊，涂层采用的并非DES的poliymer而是生物相容性较好、携带药物效率较高的“赋形剂”(excipient)。球囊扩张后30～60秒药物释放进入血管组织，药物持续作用时间28～30天。由于紫杉醇药物较雷帕霉素类药物亲水性更好、在血管组织中停留时间更长，因此已问世的DEB多为紫杉醇药物洗脱球囊。虽然公布的临床研究尽管不太多但质量都非常高，Unverdorben M等发表的一项RCT研究结果令人振奋，已开始为我们描绘DEB处理DES再狭窄的美好前景:DEB在治疗DES再狭窄的有效性(如再狭窄发生率、晚期管腔丢失等重要研究终点)甚至优于Taxus DES再次置入［10］。目前正在进行的DEB治疗DES再狭窄多个研究以及未来DEB与Cypher的对比研究中如果继续证实这点，我们有理由相信DEB将成为DES再狭窄治疗化繁为简治疗方法新的选择。

综上所述，多数情况下，DES再次置入已成为DES再狭窄的主要治疗方法之一。随着临床研究的不断深入，我们将进一步明确左主干、小血管弥漫病变等特殊病变DES再狭窄的理想治疗方法，DEB已成为DES再狭窄治疗新的希望，尤其在上述特殊病变的DES再狭窄的处理中。

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