垂体腺瘤发生机制研究进展

姚 勇，代从新，王任直

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院神经外科，北京100730

·垂体下丘脑疾病的诊治论坛综述·

垂体腺瘤发生机制研究进展

姚 勇，代从新，王任直

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院神经外科，北京100730

随着分子生物学、细胞生物学、遗传学和免疫学的迅速发展， 对垂体腺瘤的发生机制有了新的认识。目前认为垂体腺瘤的发生与基因突变、生长因子、细胞受体、转录因子和细胞信号通路等有关。

垂体腺瘤； 基因突变； 生长因子；细胞受体；转录因子； 细胞信号通路

垂体腺瘤是发生在腺垂体的良性肿瘤，约占颅内肿瘤的10%～25%，通过系统的放射学检查和尸检，结果显示垂体腺瘤占普通人群的17%左右[1]，且随着年龄的增加发病率逐渐上升，男女发病率基本相等。垂体腺瘤虽然是良性肿瘤，但由于垂体的特殊位置和重要的内分泌功能，给垂体腺瘤患者造成严重的影响。由于垂体腺瘤的发生机制尚不完全清楚，垂体腺瘤的诊断、治疗和预后尚不尽如人意。随着分子生物学、细胞生物学、遗传学、免疫学等学科和新技术的飞速发展，垂体腺瘤发生机制研究也取得了较大进展。目前认为，包括无功能垂体腺瘤(nonfunctioning pituitary adenomas, NFPA)在内的大部分垂体腺瘤都是单克隆肿瘤[2]，由一系列基因突变导致原癌基因的激活、抑癌基因的灭活，加上激素、生长因子、转录因子的刺激、细胞受体和信号通路异常等各种因素共同作用，通过复杂机制导致单个细胞转化为肿瘤细胞，肿瘤细胞的过度增殖和分泌功能失常，最终发生垂体腺瘤。

基因突变

癌基因

鸟嘌呤核苷酸结合蛋白G蛋白α亚型[guanine nucleotide-binding protein G(s) subunit alpha isoforms,GNAS]基因：GNAS是复杂的印记基因，产生若干基因产物，其中包括G蛋白。G蛋白由α、β、γ 3个亚型组成，G蛋白α-亚型(Gsα)与GTP结合，在跨膜信号传导中发挥重要作用。GNAS基因突变引起McCune-Albright综合征，主要表现为多发性骨纤维结构不良、卵巢功能性早熟、咖啡巧克力色斑、甲状腺或肾上腺结节等，且易患垂体生长激素(growth hormone, GH)腺瘤。Gsα基因突变可抑制GTP 酶的活性，使 G蛋白持续处于激活状态，促进细胞中环腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)增高，进而通过cAMP/蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)信号通路途径使肿瘤细胞大量分泌GH，分泌GH的细胞增生。GNAS基因突变在散发的垂体腺瘤里占一定的比例，30%～40%的垂体GH腺瘤发生了GNAS基因突变。但尚无直接的证据证明GNAS基因突变在垂体腺瘤发生、肿瘤生长和复发中发挥决定性作用[3-4]。

Ras基因：Ras是原癌基因家族，包括H-ras、K-ras和N-ras，编码的蛋白具有GTP酶活性。Ras的突变一般发生在侵袭性垂体腺瘤中，Lin等[5]在7%的侵袭性垂体腺瘤中检测出Ras的突变，而在非侵袭性垂体腺瘤中未检测出Ras的突变。Ras的突变可能和垂体腺瘤的发生和侵袭有关。

垂体肿瘤转化基因(pituitary tumor-transforming gene,PTTG)：1997年Pei等[6]首先报道了PTTG基因。PTTG是securin家族的一员，能抑制早期的姐妹染色单体分离，在细胞有丝分裂中发挥重要作用。PTTG是一种肿瘤转化基因，能诱发内分泌肿瘤形成[7]。Sp1是参与调节细胞生长和分化中重要的转录因子，PTTG和Sp1互相作用，调节细胞分裂的G1/S期，PTTG通过Sp1结合P21的启动子区，从而抑制P21的活性[8]。敲除PTTG可以使降低细胞增殖和促进细胞提早衰老[9]。以PTTG为中心的程序网络控制着细胞的增殖和分裂。PTTG表达异常和垂体腺瘤的发生和侵袭性关系密切[10]，PTTG在约90%垂体腺瘤中高表达，而在正常的垂体组织不表达或低表达。构建PTTG转基因小鼠，可以产生促黄体生成激素/生长激素/促甲状腺激素细胞增生和发展为垂体促黄体生成激素/生长激素/促甲状腺激素腺瘤[11]。目前认为PTTG在垂体腺瘤生成和发展中发挥着重要作用。

垂体肿瘤易感基因少数垂体腺瘤具有家族倾向，而且已经发现了一些和家族性垂体腺瘤相关的基因，这些垂体肿瘤易感基因可能在垂体肿瘤生成机制中发挥重要作用。

1型多发性内分泌肿瘤(multiple endocrine neoplasia-1,MEN1 )基因：MEN1基因是一种常染色体主导的不完全外显的基因，编码610个氨基酸的蛋白。MEN1基因的突变或缺失常导致MEN1，主要表现为同时发生甲状旁腺增生或腺瘤、胰腺内分泌细胞增生、发育不良或肿瘤、甲状腺腺瘤、垂体腺瘤等。Chandrasekharappa等[12]发现10%～30%散发的内分泌腺瘤人染色体11q13位点上MEN1发生了杂合性丢失(loss of heterozygosity, LOH)。种系MEN1基因LOH显示出较高的垂体前叶肿瘤外显率，多数为垂体泌乳素腺，在老鼠动物模型里也得到验证[13]。提示MEN1的突变或LOH可能与遗传性和散发性内分泌肿瘤发生有关。

相互作用蛋白(interacting protein，AIP)基因：芳香烃受体AIP在人染色体11q13位点上，但和MEN1不同。AIP又称碳氢化合物受体相关蛋白9，是一种可诱导的配体转录因子，介导细胞对外来各种化合物的反应，可能通过cAMP途径调节细胞增殖。AIP基因突变和LOH已经在肿瘤中被发现。AIP基因突变可导致AIP蛋白截短，具有蛋白质相互作用的C端序列丢失，Cazabat 等[14]发现所有AIP基因突变的病例中，碳氢化合物受体结合功能所必需的最后5个氨基酸均已丢失。Leontiou等[15]研究显示约66%的垂体腺瘤(包括散发的和家族型垂体腺瘤)发生AIP基因突变。在少数散发的肢端肥大症患者、15%的家族性垂体腺瘤、50%的家族性肢端肥大症、少数家族性PRL腺瘤和家族性GH腺瘤患者发生了AIP基因突变[14,16]。

环磷酸腺苷依赖的蛋白激酶调节子1-α亚型(cAMP-dependent protein kinase type I-alpha regulatory subunit,PRKAR1A)基因：PRKAR1A，编码蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)，PRKAR1A基因丢失可以增强PKA的信号作用，从而导致垂体肿瘤的形成。目前尚未在散发的垂体肿瘤中发现PRKAR1A基因突变，小鼠杂交后的PRKAR1A基因突变也未发生垂体肿瘤[17]。Yin等[18]通过组织特异性敲除PRKAR1A基因，小鼠发展为生长激素腺瘤、泌乳素腺瘤和促甲状腺激素腺瘤，且敲除基因后的小鼠血清中GH比对照组显著增高。推断PRKAR1A基因完全丢失可以诱发垂体肿瘤和生长激素轴的异常，引起和人类黏液瘤综合征患者相似的症状。

细胞周期蛋白依赖激酶1B(cyclin-dependent kinase inhibitor 1B,CDKN1B)基因：CDKN1B基因又称p27 或Kip1，编码198个氨基酸的CDK1B蛋白，是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，通过抑制细胞周期调节蛋白和细胞周期蛋白依赖激酶复合物下调细胞周期进程。CDKN1B敲除小鼠发生多器官的肿瘤，垂体细胞增殖加快，垂体腺瘤生成[19]。CDKN1B基因突变导致的一个新型多发性内分泌肿瘤(MEN)被鉴定出来，称为MEN4[20]，目前已经发现6个种系的CDKN1B突变，具有类似多发性内分泌肿瘤1型的表型，但是未发现MEN1突变，由于被鉴定出来的患者数量有限，MEN4的表型特征尚未被清楚地定义。

抑癌基因

视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,Rb)基因：Rb基因是典型的肿瘤抑制基因，编码928氨基酸的核磷蛋白，在C末端有核定位信号。在细胞增殖的G1-S期，磷酸化的Rb通过细胞周期蛋白依赖激酶复合物促进DNA合成。Rb在细胞凋亡中发挥重要作用。Rb几乎在所有垂体腺瘤亚型的细胞中都有改变，但无Rb突变在人的垂体腺瘤中被发现，也未发现Rb启动子的失活突变，可能是Rb甲基化导致基因沉默，未甲基化的Rb发生LOH也可能是垂体腺瘤发生的机制。最常发生在促肾上腺皮质激素腺瘤中。Rb缺失的小鼠会自发产生包括垂体腺瘤的多器官同时发生肿瘤，表现出MEN症状[21]。

P21:P21是P53的转录靶点，被诱导后对细胞内不同压力做出反应，抑制细胞周期。DNA损伤和癌基因的表达也能诱导P21，导致细胞不可逆的细胞周期停滞，抑制肿瘤生长。P21通过细胞内蛋白抑制和促进细胞增殖，细胞核内的P21可以使不稳定和非整数倍的细胞停止增殖。Chesnokova等[22]提示，P21缺失可以提高Rb+/-Pttg-/-小鼠垂体细胞增殖率，促进垂体腺瘤生成。PTTG的过度表达可促使垂体细胞非整数分裂，诱导P21，促进P53/P21依赖的衰老，抑制垂体腺瘤生长。

生长停滞和DNA损伤诱导基因(growth arrest and DNA damage-inducible gene,GADD) 45γ:GADD45γ属于GADD家族，GADD45γ又称CR6，是一个P53调节的人类基因。GADD45γ和P21WAF1/CIP1、增殖细胞核抗原相互作用，参与损伤DNA的修复。GADD45γ可能通过阻滞细胞的G1/S期下调细胞生长。GADD45γ还有促进细胞凋亡的功能。Zhang等[23]报道NFPA中GADD45γ的mRNA表达水平显著低于正常垂体组织，而且在大多数垂体GH腺瘤和PRL腺瘤中不表达，人垂体腺瘤来源的细胞系转染GADD45γ后，可以显著抑制肿瘤细胞生长。从而推断GADD45γ可能是垂体腺瘤抑制基因，GADD45γ的丢失可能是垂体肿瘤发生的原因之一。

母本印记基因3(maternal expressed gene 3,MEG3):MEG3的亚型MEG3α有抑制细胞生长的功能。MEG3在正常垂体组织较高表达，而在NFPA中不表达。Zhao 等[24]研究表明MEG3启动子两个重要的功能区甲基化，造成MEG3沉默，可能是NFPA中MEG3不表达的重要原因。认为MEG3的甲基化可能和NFPA的生成有关。

另外还有p16(INK4a)、p15(INK4b)、RB1、死亡相关蛋白激酶、垂体肿瘤凋亡基因、 锌指蛋白多行性腺瘤样基因等肿瘤抑制基因在垂体腺瘤中异常表达，也与甲基化相关，造成基因的后天沉默，可能在散发性垂体腺瘤的生成和发展中发挥一定作用[25]。

肿瘤抑制基因P53也在垂体腺瘤中表达，但尚无证据显示P53发生了基因内突变或LOH，P53能否指导预后，和侵袭性及复发是否有关尚无一致的观点[26]。

生长因子和受体

生长因子和受体的失调在垂体肿瘤生成中发挥重要作用。包括表皮生长因子和表皮生长因子受体、神经生长因子和神经生长因子受体、转化生长因子β、成纤维细胞生长因子和其受体、血管内皮细胞生长因子及其受体等。其中垂体肿瘤来源的成纤维细胞生长因子受体4在体内和体外都具有转化的性质，可能参与了垂体肿瘤的形成[27]。

转录因子

垂体转录因子、锌指蛋白转录因子、致癌基因蛋白C-MYC、致癌基因Elk1、原癌基因c-Fos和细胞周期蛋白D1等转录因子都可能与垂体腺瘤有关。转录因子锌指蛋白转录因子可能通过脱乙酰基作用、组蛋白去乙酰化酶、非组蛋白去乙酰化酶和甲基化作用调节多个启动子，介导染色体重建，间接促进促生长激素细胞数量增加，选择性地调节GH 和PRL激素基因的表达[28-29]。

细胞信号通路异常

磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K) /丝氨酸或苏氨酸蛋白激酶(Akt)和促分裂原活化蛋白激酶Ras/细胞外信号调节激酶信号通路，Ras/ERK信号通路在大多数垂体腺瘤中都过度表达或过度激活[30]。PI3K/Akt 或Ras/ERK的持续激活，能使敏感的细胞转化为肿瘤细胞。Dworakowska等[31]通过34例垂体腺瘤(包括NFPA、GH腺瘤、PRL腺瘤、ACTH腺瘤)和正常垂体组织比较发现，垂体腺瘤细胞中PI3K/Akt信号通路在最初的级联中被上调。PI3K/Akt 和Ras/ERK信号通路在肿瘤形成中有许多共同之处，包括通过酪氨酸激酶受体激活信号通路，导致细胞周期抑制蛋白的失活，从而导致细胞过度增殖。信号通路的异常和通路之间的相互作用可能在垂体腺瘤发生的初始阶段发挥重要作用。

综上，垂体腺瘤的发生和发展是由多因子参与，互相作用的复杂过程，包括原癌基因的激活、抑癌基因的失活、激素的刺激、生长因子的增多、细胞信号通路的异常、细胞增殖的失调等。目前认为已发现的癌基因和抑癌基因的突变未在大多数垂体腺瘤生成中发挥重要作用，而众多的肿瘤抑制基因的甲基化及其他相关的基因沉默可能促进了垂体腺瘤的生成，细胞信号通路的异常在垂体腺瘤中的作用也逐渐受到重视。但垂体腺瘤发生机制尚未完全清楚，为了更好地指导垂体腺瘤的诊断、治疗和预后，垂体腺瘤的发生机制尚需进一步研究。

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AdvancesinPathogenesisofPituitaryAdenomas

YAO Yong, DAI Cong-xin, WANG Ren-zhi

Department of Neurosurgery, PUMC Hospital, CAMS and PUMC, Beijing 100730,China

WANG Ren-zhi Tel：010-65296071, E-mail: wangrz@126.com

Along with the rapid development of molecular biology, cell biology, genetics, and immunology, there is a new understanding on the pathogenesis of pituitary adenomas. The pathogenesis of pituitary adenomas is considered to be related with gene mutation, growth factors, cell receptors, transcription factors, and cellular signaling pathways.

pituitary adenomas; gene mutation; growth factors; cell receptors; transcription factors; cellular signaling pathways

ActaAcadMedSin，2011,33(2)：127-131

王任直 电话：010-65296071，电子邮件：wangrz@126.com

R739.4

A

1000-503X(2011)02-0127-05

10.3881/j.issn.1000-503X.2011.02.006

2011-02-21)