重视上市后药物安全性评价

郭 琴 丁俊杰 张崇凡 万朝敏

近年来，注射用中药提取物的不良反应及儿童用药的安全性问题引起社会各界的关注。药物作为临床医生的重要治疗手段之一，除重视疗效，也更应关注药物的安全性。

20世纪50年代，临床因发现氯霉素可引发再生障碍性贫血[1]引起了人们对药物不良反应的重视。1961年，曾给人类带来灾难的“沙立度胺(反应停)事件”警醒了WHO和各国政府须加强对临床应用药物的安全性进行监测。

由于药物前期的临床研究(药物上市前的Ⅰ、Ⅱ 及Ⅲ期临床试验)受研究对象样本及观察期的限制，不能全面发现发生率较低的和远期的不良反应；药物上市前临床试验的研究对象往往不能代表药物的最终应用人群，如一些临床研究的设计方案中基本上排除老年人、儿童、孕妇、严重疾病、特殊类型的疾病和(或)有并发症的患者，故特殊人群中使用这些药物时往往存在药效学、药动学和安全性等信息的空白或缺乏。

在临床试验中，研究人员会严密监控研究对象对药物的各种反应，如临床症状、体征以及实验室检查的指标，一旦出现药物不良反应在早期便能及时发现，并迅速做出相应治疗或中断研究等处理。而一些发生率低、潜伏期长和易在特定人群中发生的不良反应在药物大规模临床使用过程中才会被发现和重视。因此，临床医生作为药物的处方者，既是药物不良反应的直接观察者和首先发现者，更有必要关注和了解对上市后药物进行安全性评价的研究方法。

1 上市后药物评价的概念

上市后药物评价[2]，又称Ⅳ期临床试验。主要是研究上市后药物新的适应证，新的应用人群，治疗的长期效应及罕见的不良反应，目前也有越来越多的Ⅳ期临床试验聚焦于对新治疗方法的经济学评价。上市后药物评价主要是为了研究不良反应，尤其是相对罕见的、在上市前临床试验阶段未被发现的不良反应的评价。因此，评估和量化药物不良反应的风险是上市后药物评价的主要目标之一。

2 上市后药品的不良反应监测

中国卫生部在2004年颁布了《药品不良反应报告和监测管理办法》，要求及时报告和监测药物的不良反应。上市后药物不良反应监测分为主动监测和被动监测。

不良反应的被动监测常采用志愿报告、自发呈报和强制性报告。其优点是实施容易、经济，可长期观察所有的药物，可发现罕见的和新的不良反应；不良反应的信息发布可与数据库链接，供医生参考。但也存在漏报或报告质量不高，不能计算不良反应的发生率等不足。

不良反应的主动监测主要采用描述性研究(病例报道、病例分析)，分析性研究(病例对照、生态学研究)，实验性研究(队列研究、RCT)。其优点是目的明确，设计严谨，测量指标规范可量化，可检验和验证假设，可发现严重、迟发不良反应，可计算不良反应发生率和分析风险。但存在目标单一且投入的人力物力较多，长期观察时失访控制难度大等不足，还涉及伦理学问题。

3 药物安全性评价的原始研究设计

3.1 病例报道 病例报道是单个患者使用某种药物后，出现了特别的不良结局。如，病例报道描述了1例患儿静脉滴注头孢曲松钠后出现急性溶血性贫血，虽然病例报道无法知道该不良反应是一个罕见的反应，还是具有一定普遍性的反应，而且病例报道通常无法判定不良反应与药物间的因果关系。但病例报道可以为临床上发现罕见或严重的不良反应提出线索。

3.2 病例分析 病例分析是大样本的病例报道，是收集具有某种暴露因素的多个病例，分析和描述其临床结局，或者收集具有某个结局的多个病例，分析其暴露因素。患者常来源于某家单独的医疗机构。如通过连续收集420例使用过大剂量糖皮质激素的SARS患者的MRI检查结果，发现有137例(32.6%)出现至少1处骨缺血性坏死表现[3]。

药物上市后，病例分析是最实用的。首先，可以用于定量分析不良反应的发生率；其次，可以用于确定在某个人群中所关注剂量的特定不良反应比药物上市前大得多。在病例分析中，更能确定暴露因素与结局间的关系。但因为此类设计缺乏对照组，不能确定描述患者特点与结局或暴露间存在独一无二的联系。如使用糖皮质激素的SARS患者骨缺血性坏死的发生率(32.6%)是高于、等同或低于未使用糖皮质激素的SARS患者。因此，病例分析也不能非常有效的判定因果关系，但能提供接受某种暴露因素后的疾病或患者的临床描述。

3.3 病例对照研究 比较病例组与对照组在暴露因素方面的差异。如选择骨缺血性坏死的SARS患者作为病例组，以没有骨缺血性坏死的SARS患者为对照组，比较两组间使用糖皮质激素的情况，来判断使用糖皮质激素与骨缺血性坏死间是否存在联系。设计实施良好的病例对照研究是评价上市后药物安全性一种非常有用的研究类型。

3.4 生态学研究 又称群组描述，研究不同人群中暴露因素与某种病症的发生频率是否存在某种趋势或关联。这些趋势可能跨越时间或地理界线。换言之，可以从一个地区的数据分析时间变化规律或者分析某一时间段，不同地区，不同国家数据间的差异。如，关于口服避孕药是否与静脉血栓的发生有关，可以将某地区口服避孕药的销量与当地静脉血栓的死亡人数进行分析，发现死于静脉血栓的人数与口服避孕药的销量是平行增长的；并且，死亡人群的人口学特点分析往往可显示增加的死亡人数既非男性或老年女性，而主要是育龄期妇女。生态学研究可以为支持或反对某种假设快速提供证据。然而，生态学研究仅用做群体水平的评价，缺乏个体数据，无法控制混杂因素。

3.5 队列研究 将某个人群根据暴露因素进行分组(暴露组和非暴露组)，通过随访一段时间，研究两组人群在结果间存在的差异。如，干扰素的长期应用与精神障碍是否有关？设计时可选择需长期应用干扰素的乙型肝炎患儿为暴露组，以采用其他方法治疗的乙型肝炎患儿为非暴露组，对比两组人群精神障碍发生率的差异。队列研究可论证病例对照研究中关于干扰素与精神障碍可能存在的因果关系。但队列研究需要较大的样本量及较长的随访期，当RCT不可行时，前瞻性队列研究便成为研究药物不良反应的最佳研究类型。

3.6 RCT 如将需治疗的乙型肝炎患儿随机分成2组，一组接受干扰素治疗，另一组不用干扰素治疗，比较两组人群精神障碍发生率的差异。RCT因随机分配平衡了两组间混杂因素，干预措施与结局间因果联系论证强度更强，是研究不良反应的金标准，但因其高成本及研究对象缺乏代表性等缺点极大减弱了在研究不良反应方面的应用。由于 RCT有严格的纳入及排除标准，RCT评估的不良反应的发生率往往低于实际水平，因此RCT不能得出可靠的不良反应发生率。此外，因纳入的研究对象样本量有限，且其随访期相对较短，较罕见或需长期观察才能发现的不良反应在RCT中较难观察到。鉴于RCT在药物安全性研究中存在上述局限性，药物上市后评价进行的RCT研究主要是药物疗效的补充，如该药物在某个新的适应证中给患者带来的益处或在某个新的患者群体中的疗效研究。若以评价和量化不良反应作为临床RCT研究的主要目的或主要结局指标在逻辑和伦理上都是不可行，或不被允许的。

4 上市后药物安全性的评价

4.1 上市后药物评价的流程 通过病例报道、病例分析可发现某药物不良反应的线索，从而产生研究的假设。病例对照研究和回顾性队列研究可探索药物与不良反应间的相关关系，往往不能确定因果关系；前瞻性队列研究和RCT可以验证之前的假设，但由于药物的不良反应是少发事件，RCT受研究观察的时间及样本量限制，常只能发现药物的短期和发生率相对高的不良反应；虽然前瞻性队列研究是发现药物不良反应最佳的研究设计，但需大样本、高随访率。由于每种单一的研究设计方案有其局限性，因此应对上市后药物安全性进行全面的评价。

4.2 药物安全性评价的利益冲突 进行药物不良反应的评价时首先应避免利益冲突，需报告资助的来源，资助者或资助机构的作用，资助者参与的程度，对研究过程和结果的影响。有研究发现由制药企业资助的研究得到有利于资助机构结局的可能性是其他经费来源的4倍[4]。因此，应建立不受利益冲突干扰的药物不良反应评价及上报制度。

4.3 药物不良反应信息获取 对药物不良反应的关注需要考虑以下数据资源[5]：WHO Pharmaceuticals Newsletter、MHRA Drug Safety Update、FDA Drug safety Newsletter和中国《药品不良反应通报》；药品监管部门基于药品生产企业所提交的相关信息发布的安全警报或风险利益评估报告(这些信息有可能是未公开出版或仅在某些网站方能获取)，如澳大利亚药物不良反应公告( www.tga.gov.au/adr/aadrb.htm)，美国FDA( www.fda.gov/medwatch)专业的药物信息数据库；也可向瑞典乌普萨拉的WHO乌普萨拉监测中心(UMC；www.who-umc.org)申请检索(通常需要付费)自发报告数据库(Vigibase)。原始监测数据(以自发病例报告的形式)可通过加拿大、美国、英国和荷兰药物监管部门的网络方便获得，也可通过中国药品不良反应监测信息网途径等获取；此外药物不良反应的参考书，如药物不良反应年鉴和马丁代尔药典由于其滞后性，参考意义有限。

5 儿科药物不良反应评价还应关注的问题

[1]Jack J. Rheingold, Carroll L. Spurling. Chloramphenicol and Aplastic Anemia. JAMA, 1952, 149(14):1301-1304

[2]Centre for Clinical Epidemiology & Biostatistics and Faculty of Medicine & Health Sciences of the University of Newcastle. Methods in pharmacoepidemiology: Module 1-the Role of Post Marketing Drug Evaluation. The University of Newcastle, 1996:7

[3]Cheng XG(程晓光), Qu H, Liu W, et al. MRI screening on bone ischemia of hip and knee in recovered SARS patients. Chin J Radiol(中华放射学杂志), 2005, 39 (3): 230-235

[4]Lexchin J, Bero LA, Djulbegovic B, et al. Pharmaceutical industry sponsordhip and research outcome and quality: systematic review. BMJ, 2003, 326(7400):1167-1170

[5]Loke 2008:Loke YK, Price D, Herxheimer A. Chapter 14: Adverse effects. In: Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Version 5.0.1 [updated September 2008]. The Cochrane Collaboration, 2008. Available from www.cochrane-handbook.org