中药注射剂临床应用中的问题及对策

单文卫，崔 嵘，吕 强(煤炭总医院，北京 100028)

中药注射剂是指在中医药理论指导下，采用现代科学技术与方法，天然药物的单方或复方中提取有效物质制成的可供注入人体内(包括肌内、穴位、皮内、皮下、静脉滴注及其他组织或器官)的灭菌制剂及供临床使用前配制溶液的无菌粉末或浓缩液[1]。中药注射剂的出现，改变了中药传统的给药方式，是中医临床治疗危急重症的一种较好的速效剂型。但其不良反应多，2010年国家食品药品监督管理局(SFDA)公布全年中成药不良反应69万余份，前20位均为中药注射剂。因此，中药注射剂在临床应用中的一些问题，应引起医药护人员的极大关注。

1 不溶性微粒的危害

1.1 不溶性微粒的定义

注射剂中不溶性微粒是指药物在生产或应用中经过各种途径污染的微小颗粒杂质，其粒径在1～50 μm之间，为肉眼不可见、易动性的、非代谢性的有害粒子。

1.2 炎症反应

微粒的输入会导致局部血管管径堵塞和供血不足、组织缺氧等而引起静脉炎、肺动脉损伤。Brown等在临床中发现，输液可引起静脉炎，其原因可能是多方面的，如药液的渗透压过高，药物本身可直接刺激组织而产生炎症反应，但最主要的是输液中微粒过多。粒子异物可引起血栓形成，造成局部堵塞及供血不足，组织缺氧而产生水肿和炎症，Sarrut和Nezelof报告了25例婴儿因输液中带入纤维而引起的肺动脉损害(肺动脉炎)。

1.3 肉芽肿

1955年Bruning报道，在210例患肺血管肉芽肿的小儿尸检中发现19例是由纤维所造成的。这些病例的共同点是生前都曾大量用过静脉输液，其报道认为，纤维是由输液所引入，随血流进入肺毛细血管，引起巨噬细胞增殖而造成肉芽肿。先进的多国药典均未对10 μm以下微粒作出规定，但由于人体最小的毛细血管直径约为4～7 μm，大量输液时，微粒经肺动脉进入肺循环，此时由于人体吞噬细胞能将部分微粒吞噬，剩余微粒被重重包围，使体积增大，无法通过的微粒在肺部就会形成肉芽肿，从而导致肺张力过度及呼吸衰竭。

1.4 栓塞

大于毛细血管内径的微粒可引起栓塞，微粒堵塞的部位容易发生在脑、肺、肾、肝或眼底。1963年Chason等报道了棉花纤维引起的脑血管梗塞症，他们对曾做过颈动脉虹管造影的死者的脑、脊髓、腰椎神经等镜检时，发现12例有因棉花纤维引起的损伤，10例有血栓，有8例其软脑膜小动脉内、枕叶小动脉内和中脑外周都分布有微粒异物。同时，还认为栓塞的原因是由于造影剂多含碘化合物，其在常温下较稳定，长期储存及储存条件的不宜，都会使造影剂产生微粒。Adams报道了在动脉血管造影时形成肾梗阻的病例，他认为，在颈动脉造影或选择性血管造影后栓塞死亡者，确与微粒异物有关，在4例栓塞中有1例为肾梗塞。微粒随血流运行分布到不同的组织器官，如最大者停留在肺毛细血管，较小者停留在脾脏、淋巴结，最小的微粒停留在肝脏，从而引起组织病变。在连续334 d给家兔静脉注入总量为4．1 g玻璃粒子(20 μm)后，可见肝脾肿大;在显微镜下检查，发现粒子附着于血小板上，引起聚集作用，形成血栓;血栓脱落时，又引起栓塞。小于10 μm的二氧化硅微粒具有特殊活性，可引起进行性结节性肝硬化，伴有肝实质的广泛破坏。

1.5 肿瘤

1978年Flaum报道，由于注射液中细小石棉纤维经注射后在体内沉积，引起肺纤维化和致癌。因此，美国食品药品管理局(FDA)规定，在注射液生产中必须排除使用石棉或其他可能放出纤维的滤器。中药注射剂在生产中难免有机械磨损而脱落的金属混入输液，给小鼠和家兔注射含金属铍的输液后，发现动物产生骨肉瘤和恶性肿瘤;静注镍可使大鼠不同部位产生肉瘤和恶性肿瘤;注射铁、钛、铬等金属也可使不同动物产生各种恶性肿瘤。

1.6 热原样反应

1973年，Vignon将含有橡皮屑、棉花纤维、CaCO3等微粒的注射液给家兔静脉输入，引起家兔体温的改变，这可能是微粒引起热原样反应。Jonas也观察到此类反应。我国学者也注意到中药注射剂在临床上的热原反应，同时对注射剂的微粒进行了深入研究。

1.7 变态反应

姜慧芳等[2]研究发现，中药注射剂所致不良反应的严重程度以“一般的”最为多见，不良反应临床累及的器官和(或)系统主要为皮肤及其附件。其中皮疹、瘙痒是其主要的临床表现;其次是全身性的损害，如发热、寒战、过敏性休克等。清开灵注射液含有水牛角提取物，内含蛋白质，可能刺激机体产生相应的抗体，引起过敏反应[3]。又有报道，复方丹参注射液中的丹参酮与血浆蛋白结合，从而引起机体过敏反应[4]。

2 中药注射剂自身存在的缺陷

2.1 组方问题

个别注射剂处方组合不够合理，处方中药味多，组分复杂，基础研究薄弱，成分不清，使质量难以控制，有些成分不稳定，制成注射液之后，导致注射液不稳定，增加了安全隐患。

2.2 原料药来源生产工艺及操作环境的影响

不同企业生产的同一品种，由于药材产地不同，使用的辅料及质量不同，导致同一产品质量参差不齐，有些药材中的有效成分采收季节不同含量也不同，使用不同采收的药材，产品质量不一，炮制方法对中药饮片质量影响大，各地饮片工艺完全不同，导致注射液成分也有不同。杨鹏彬等[5]研究表明，同批号药液各包装内的微粒个体差异较大，其原因出中药注射剂制备工艺导致成分残留外，还在于运输、储存过程中因温度、光线等条件改变而产生大量微粒，还有爆裂、脱屑、漏气等现象。

2.3 质量标准问题

有些中药注射剂使用的原辅料没有国家标准，有的原药材甚至连法定标准也没有，半成品及成品在定性方面质控要求不规范、缺项或指标偏低，有的品种质量控制方法及指标不科学、不合理、不可控，缺乏特征性，专属性、重现性差，甚至有的注射剂中有效成分的标准品也无对照品，难以进行含量测定。

3 过多不适当的联合用药

中药注射剂与抗生素等其他化学药联合应用十分普遍，在使用过程中也存在一些超范围、超适应证、超剂量、超疗程用药。中药注射剂与抗生素合用存在不可预知的因素。(1)机体因素:患者的高敏体质;(2)年龄因素:尤其是老年患者;(3)病理因素:疾病进程中的每个阶段，对药物的敏感性是否一致;(4)药物因素:药物浓度的高低与药液pH值的变化。周燕文等[6]研究表明，双黄连注射液与诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、硫酸卡那霉素配伍后，溶液pH值升高，药物的溶解度降低，有沉淀生成。殷立新等[7]发现，穿琥宁注射液与庆大霉素、阿米卡星、环丙沙星、氧氟沙星配伍后有沉淀生成。陈雅珠等[8]认为，穿琥宁注射液的主要成分在酸性条件下不稳定，与阿米卡星、硫酸西索米星、硫酸妥布霉素等酸性较强的氨基糖苷类抗生素配伍后，有沉淀生成。此外，中药注射剂加入溶剂后，由于其浓度的改变、pH值的变化，导致不溶性微粒数增加。从而引发药品不良反应，增加了不良反应发生率，给患者带来了安全隐患。张慧霞等[9]对3 414例发生中药注射剂不良反应的患者分析发现，超剂量用药者730例，占总数的21.38%。徐爱文等[10]对注射液微粒累加的研究表明，联合用药越多，微粒增加越明显。张春泉等[11]研究发现，中药注射剂如刺五加、复方丹参注射液以及β七叶皂苷钠粉针剂不宜选用0.9%或10%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注，原因是配伍后药液变混浊、产生沉淀。

4 西医师缺乏中医理论学习，未遵循中医理论使用中药注射剂

中药注射剂因其起效迅速作用强而被广泛开发应用。中药注射剂是在中医理论的指导下研制的，其使用也应依据中医的辨证理论。目前，临床使用的中药注射剂绝大多数由西医师使用，由于专业的限制，他们对中医的证候的理解、中药注射剂的适用指征和停药指征的掌握上存在一定的局限性，难以做到完全按照中医理论处理，造成重病轻医或病轻医重的情况，这是目前中药注射剂导致无效或引发不良反应的一个重要原因。

5 对策

中药注射剂是在中药制剂基础上结合现代制剂技术发展起来的新剂型，在医疗实践中发挥了重要的作用。面对中药注射剂临床使用过程中日益突出的不良反应问题，SFDA于2009年制定并发布了《中药注射剂安全性再评价工作方案》(简称《方案》)，为临床合理使用中药注射剂提供了法律依据。

5.1 医疗单位应加强对医护人员合理使用中药注射剂的宣传教育，提高医护人员的防范意识

按照《方案》的要求使用，加强采购、验收、存储、调剂管理，确保中药注射剂质量，加强临床药学监护工作，及时发现问题，及时解决问题。中药注射剂临床使用过程中，医师负责对疾病的诊断处方;护士负责药品的配制、注射、观察用药反应;药师负责采购药品的质量，准确调剂，同时还要指导护士正确配液及输注药品，保证注射液安全、有效、经济、适宜地使用。

5.2 重视中药注射剂的配伍问题

中药注射剂成分复杂，一种中药注射剂本身就是多种成分组成，在与其他药物配伍，极易发生理化性质改变，如pH值变化、渗透压改变，溶解度下降或发生聚合反应。因此，建议在药师指导下加强中药注射剂临床用药监护措施，单独使用中药注射剂，提高安全性。

5.3 明确中药注射剂不溶微粒种类，减少不溶性颗粒

吕强等[12，13]经19批实验表明，中药注射剂中2～10微粒占总微粒的99%，较化学药注射剂同粒径微粒的98%为多，小针剂中中药比化学药不溶性微粒多，粉针比水针多。同时研究又表明，离子微孔滤膜几何形状规则，孔径均匀，基本是圆柱直通孔，自重轻，截留高，化学稳定性及生物学特性好，表面没有粒子，适宜横向流过滤或反冲，对滤液无污染。截流微粒最简单、最安全的办法是使用一次性输液器，必须静脉用药时，应选用质优的一次性输液器，尤其是精密药液过滤器。

5.4 注意溶剂配置环境

鉴于微粒的临床危害极大，配制输液应在万级下的局部百级环境中进行，杜绝开放式配制，因此安全配制输液的必备条件是建立静脉用药调配中心(PIVAS)[14，15]。

5.5 注意滴注速度

当静脉滴注速度大于血液流速时，静脉压增高，血管壁受到较大刺激，可诱发静脉炎、注射部位疼痛、瘙痒、麻木、硬结等不良反应。

5.6 加强中药注射剂质量标准研究，有效提高质量的可控性

到目前为止，我国已有批准文号的中药注射剂达130余种，这些中药注射剂有很多是在20世纪国家实施新药审批办法以前开发的品种，质量标准低，存在安全隐患[16]。中药注射剂产业要生存和发展，就必须彻底改变现状。首先应大幅提高质量标准，对中药注射剂进行总成分、有效成分及有害物质的全方位控制，只有高标准的要求，才能带动制造工艺的进步。其次，指纹图谱是控制中药注射剂质量较为有效的手段[17]，它的实施将带动中药注射剂行业的全面进步，因此，中药注射剂行业要全面实施指纹图谱，促进中药注射剂质量的提高。

总之，企业应严格遵照《中药注射剂安全性再评价》等3个文件，制定本企业内控标准和技术要求，以保证安全用药。如SFDA公布的冠心宁、红花、黄芪、脉络宁、舒血宁、生脉、痰热清等7个中药注射剂的质量标准草案。鉴于目前中药注射剂安全使用的基础不牢，临床使用中药注射剂要严格遵循SFDA公布的原则。

[1]赵新先．中药注射剂学[M]．广州:广东科学技术出版社，2003:1.

[2]姜慧芳，程能能，杜文民，等．2004—2008年上海市中药注射剂不良反应报告分析[J]．中国临床药学杂志，2011，20(2):108．

[3]蔡晧东．清开灵注射液不良反应分析[J]．药物不良反应杂志，1999，1(2):92.

[4]洪永发．复方丹参注射液不良反应及预防措施[J]．中外医学研究，2011，9(24):169．

[5]杨鹏斌，徐 艳，李喜桂，等．8种常用中药注射剂过滤前后对数也为利影响的实验研究[J]．现代预防医学，2006，33(12):2431.

[6]周燕文，张鼎奎，凌建国，等．注射用双黄连与13种常用药物配伍稳定性研究[J]．西北药学杂志，1997，12(6):257．

[7]殷立新，刘秀菊，胡永福，等．穿琥宁注射液与24种药物配伍的稳定性考察[J]．中国现代应用药学杂志，1999，16(1):55.

[8]陈雅珠，王琼芬．注射用穿琥宁与12种药物的配伍稳定性考察[J]．中国药房，2000，11(5):229．

[9]张慧霞，陈建玉，宋 成．3134例中药注射剂不良反应分析[J]．中国药物警戒，2006，3(40):232.

[10]徐爱文，李 晴，吴素娟．输液配伍时应注意微粒量的累加[J]．中国医院药学杂志，1996，16(5):207．

[11]张春泉，项迎春，王立清．丹参注射用灭菌粉末与常用输液的配伍稳定性考察[J]．医药导报，2003，22(8):581.

[12]吕 强，李 静，罗 勇，等．28种静脉用中药注射剂不溶性微粒的研究[J]．中国药房，1998，9(6):252.

[13]吕 强，李 静，崔 嵘，等．中药静脉注射液不溶性微粒研究[J]．中国药房，2002，13(9):556．

[14]叶柏林，王吉来，李淑迦．安全输液新概念[M]．北京:新华出版社，2000．

[15]国家食品药品监督管理局．关于征求《一次性使用输液器》等两项国家标准意见的函[S]．食药监械函[2003]31号．

[16]贾传春．对中药实行有效期管理制度的探讨[J]．中国药业，2000，9(7):15.

[17]王智民．对中药指纹图谱应用的几点看法[J]．中国中医药信息杂志，2001，8(9):21.