PPARγ激动剂对脑缺血再灌注损伤保护作用的研究进展

孙 军 刘开祥

桂林医学院附属医院神经内科 桂林 541002

在动物实验及临床观察中发现PPARγ激动剂对脑缺血有保护作用,因此,进一步研究PPARγ激动剂的用途及作用机制,并以PPARγ作为药物作用靶点,对扩大药物治疗范围及寻找新的脑血管病治疗方法具有重要意义。

1 PPARγ激动剂概述

PPARs属于核受体超家族成员,维生素D、甲状腺激素、蜕化素、维甲酸和孤儿受体等均为此家族成员[1]。在哺乳动物中,PPAR以三种亚型PPARα、PPAR β/δ、PPA Rγ存在。在成人大脑神经元细胞和胶质细胞中,PPAR的三种亚型均有表达,定位大多在细胞核上[2]。在三种亚型中,PPA Rγ的主要作用包括参与脂质和葡萄糖的代谢,提高胰岛素敏感性,促进脂肪细胞分化等[3]。但近年来发现PPA Rγ生理功能除涉及能量代谢外,同时还具有抑制炎症反应和抑制炎性因子表达的作用。目前,已有大量研究证明,PPARγ激动剂可降低炎症反应,减少自由基损伤等,并被证实对脑缺血再灌注损伤具有保护作用。

2 脑缺血再灌注损伤的机制

脑缺血时存在缺血性脑损伤与再灌注引起的脑损伤。急性局灶性脑缺血病灶由中心坏死区(血流量0～5%)及周围的缺血半暗带(血流量5%～15%)组成。目前缺血性脑血管疾病治疗的主要目标就是挽救缺血半暗带区神经细胞并恢复其功能[4]。脑缺血及再灌注损伤的病理生理过程极为复杂,研究表明,其发生机制与炎症反应、自由基过度产生及“瀑布式”连锁反应、钙离子(Ca2+)超载、酸中毒、能量代谢紊乱、兴奋性氨基酸(EAA)的细胞毒性及单胺类神经递质的毒性作用等一系列变化有关[5]。其中研究最多的是炎症反应。另外,有研究表明,脑缺血再灌注损伤时神经元和星形质细胞中调节细胞存活与死亡的信号转导通路被激活。当前发现脑缺血再灌注损伤可能与多条信号转导通路有关。

3 PPARγ激动剂对脑缺血再灌注损伤的影响

目前,研究证明PPARγ激动剂对脑缺血再灌注损伤具有保护作用,能明显减少脑缺血再灌注损伤后脑梗死的体积,减轻神经功能缺损情况。最近有报道称[6],在2组患有2型糖尿病同时并发卒中的患者中,其中给予噻唑烷二酮类PPARγ激动剂吡格列酮和罗格列酮治疗组的神经康复功能预后较对照组好。Di等[7]在大鼠海马细胞缺血再灌注6 h时发现PPARγ在mRNA和蛋白水平表达均降低,并认为这和脑损伤程度有关。然而,PPARγ激动剂可促进缺血再灌注脑组织中PPARγmRNA和蛋白的表达,且干预剂量增加的同时,伴随PPA Rγ表达的进一步增加,其所呈现出的对缺血脑组织的保护作用也进一步增强[8]。关于PPA R γ激动剂对脑缺血再灌注损伤保护作用的机制研究较多,主要集中在以下几个方面。

3.1 PPARγ激动剂对炎症因子的影响 研究发现在脑缺血再灌注损伤时,PPARγ激动剂可降低炎症因子的表达。Kaundal等[9]认为,非噻唑烷二酮类PPARγ激动剂GW1929可通过减少肿瘤坏死因子α和IL-6水平及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的免疫反应,减少细胞凋亡DNA片段及减少炎症反应,改善脑缺血再灌注损伤引起的神经系统损伤。郭金涛等[10]认为,PPAR γ激动剂对大鼠脑缺血再灌注损伤有一定保护作用,其作用机制与降低脑组织中IL-1β、IL-6和TNF-α含量有关。我们在对局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠模型的研究中也发现PPARγ激动剂吡咯列酮对大鼠脑缺血再灌注损伤具有保护作用,同时发现其与降低缺血再灌注时脑内及血液内IL-6含量有关。以上研究说明,PPARγ激动剂对脑缺血再灌注损伤的保护作用与降低炎症反应有极其密切的关系。

3.2 PPARγ激动剂的抗自由基抗氧化作用 有一些研究认为[11],PPARγ激动剂对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用机制与用药后脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)的活性增强有关,脑组织中一氧化氮合酶iNOS活性受到抑制、NO和丙二醛(MDA)含量降低,使缺血再灌注时的氧化损伤减轻。研究发现[12],在短暂性局部缺血前,用吡格列酮加饮食喂养3 d的老鼠比对照组神经系统功能评分高,梗死面积小,并认为抗氧化物酶Cu/Zn SOD上调可能是吡格列酮在局部缺血后对神经保护的潜在机制。抗自由基损伤及抗氧化损伤可能是PPARγ激动剂发挥对脑缺血再灌注损伤保护作用的机制。

3.3 PPARγ激动剂对信号转导通路的影响 研究发现[13],TZDs类PPARγ激动剂能抑制包括iNOS、TNF-α、M MP-9在内的多种炎性蛋白质在巨噬细胞中的表达,而且也能阻碍某些促炎症转录因子的诱导作用,这些转录因子包括NF-κ B、AP-1、STAT s。有研究显示,在短暂性颈总动脉阻塞后,静脉注射吡格列酮或罗格列酮能减少氧化应激、减少COX-2表达、减弱M APK和NF-κ B的活性,从而起到脑保护作用。在体外培养的有活性的星形胶质细胞和小神经胶质细胞中,研究发现,罗格列酮和15 d-PGJ2能抑制STAT1、STAT3、JAK1、JAK2的磷酸化[14]。研究证实,脑缺血再灌注损伤与神经细胞内多条信号转导通路有关,但目前有关PPARγ激动剂对脑缺血再灌注损伤时所引起的细胞损伤及凋亡信号转导通路的影响方面的研究并不多。

4 结论与展望

虽然越来越多的研究证实了PPARγ激动剂在脑卒中后脑保护过程中的明显作用,但针对转录因子的治疗目前仍处于起步阶段。一些可以防止炎症相关转录因子启动的小分子由于不良反应少,临床应用的前景十分广阔。进行大规模的PPARγ激动剂的临床试验,对其有效性和安全性的评价作用重大。另外,Ji等[15]观察了吡咯列酮干预对小角质细胞缺血再灌注的影响,发现在缺血再灌注损伤6周时,药物对病灶及神经细胞功能不再产生影响。因此,针对这类药物对神经保护的远期结果需要进一步的研究。同时,我们认识到细胞信号转导与脑缺血再灌注损伤关系密切。通过确定这些转录因子在动物模型中的共同激活和调制器,明确转录因子与炎症及信号转导通路之间的关系及每条通路的作用环节,猜想可以针对信号转导通路的各个环节进行干预,从而制定出更加具体的干预治疗方案,也可以为脑缺血再灌注损伤发生机制的阐明和临床治疗提供一定的理论基础。

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