视网膜分支静脉阻塞继发黄斑病变的研究进展

刘肖艺 刘庆淮

视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)是临床常见视网膜血管疾病，病情缓慢冗长，致盲率仅次于糖尿病视网膜病变。主要发病人群为中老年人，其中约一半的人年龄＜65岁［1］。尽管血栓的部位有所不同，但是颞侧的BRVO经常伴发黄斑水肿(macular edema，ME)，发生率为46.7%，导致的低视力和失明率为57.4%。ME是导致视功能损害的首要原因，严重或长期(＞8个月)的ME会造成永久的视力损害。

1 BRVO的发病机制

虽然对BRVO的发病机制还没有完全了解，但以下风险因素是需要关注的:年龄(通常是六七十岁)、高血压、视网膜动脉粥样硬化、糖尿病、高脂血症和吸烟［1］。目前认为BRVO的发病是多因素的，主要为三大机制的联合作用:动静脉交叉处对静脉的压迫、静脉血管壁的退行性改变和血液因素的异常。

Koyanagi［2］在1928年首次报道了 BRVO与动静脉交叉处的关系，这些交叉点导致了静脉管腔的机械性狭窄，是BRVO发生的重要因素。A/V交叉处的动静脉共处同一个外鞘膜，薄壁的静脉位于硬且厚的动脉管壁与致密的视网膜细胞之间，此处的静脉管腔通常比较狭窄，为BRVO的发生提供了条件。由于在A/V交叉处的动脉硬化和外鞘膜收缩时，会使此处的静脉受压产生血液湍流，对静脉血管内皮细胞和内膜基质产生损害，从而导致静脉机械性的阻塞。组织学研究结果显示，A/V交叉处静脉管腔在数月至数年不等的病程中，不同程度存在部分血栓再通现象。通过荧光造影也没有发现静脉血流完全阻塞的情况，这点与动脉栓塞是不同的。因此，对于静脉阻塞的进程、溶栓的速度、有无阻塞的反复发生等，目前还不很清楚［3］。还有一些研究揭示了血黏度升高与BRVO之间的联系，血黏度主要依赖于红细胞压积和血浆纤维蛋白原的浓度，在血流变缓和红细胞聚集的条件下血黏度会进一步升高。另一个与BRVO发病机制有关的血液功能紊乱是凝血-纤溶平衡失调［4］。因此，BRVO患者可能存在以下异常:激活蛋白C抵抗(即APC抵抗)、蛋白C或蛋白S缺乏、抗磷脂抗体、高同型半胱氨酸血症等。

2 BRVO继发ME的发病机制

Gass［5］指出，在正常的生理情况下，眼内的液体和电解质是从玻璃体通过视网膜和脉络膜引流到血循环中的。在此过程中，视网膜毛细血管内皮细胞和视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)的排水功能，可以阻止细胞外液积聚在视网膜神经上皮层和视网膜神经上皮下，而视网膜毛细血管内皮的紧密连接也阻止了血管内大分子物质向外渗漏。

一旦视网膜毛细血管内皮的紧密结构遭到破坏，血管内的液体和大分子物质即可向外渗漏，液体积聚在视网膜神经上皮的外丛状层的细胞外间隙，形成视网膜水肿。根据Starling's法则［6］，认为BRVO继发的ME是因为较多液体从血管渗漏进入组织所致。由于毛细血管内皮细胞之间的紧密连接受损、玻璃体视网膜的黏附力下降，以及视网膜产生的血管渗透性因子进入玻璃体腔，这些都导致了血-视网膜屏障破坏，使得组织发生水肿［7］。水肿是由于血浆向血管外渗出的量超过组织的吸收量而产生。渗出可以用荧光血管造影来评价。血管内皮细胞或者壁细胞的数目不足可能与渗出有关，也可能是细胞增殖的促进因子不足，或者是细胞外基质的损害所致［3］。Noma［7］等研究认为BRVO的患者血管阻塞诱导了血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和IL-6的表达，导致血-视网膜屏障破坏和视网膜通透性增加。因此，VEGF和IL-6可能参与了BRVO中ME的发生和发展，是引起渗出重要的细胞因子。ME和视网膜缺氧密不可分，而黄斑中心的缺氧程度和视力下降成正比。若缺氧持续存在会对黄斑造成不可逆转的器质性损害，视力也会几乎完全丧失。多数情况下，BRVO的ME和视网膜内出血在6～12个月会消失，因为机体能够产生侧支循环。

3 BRVO继发ME的治疗

治疗BRVO继发ME的方法有激光、药物和手术等，但这些方法几乎都缺少足够的证据来证明有效性。随机对照试验已经确定的有效方法是黄斑部格栅样光凝，术后可见视网膜血管收缩。推测由于视细胞数目的减少而抑制视网膜外层的耗氧量，使氧供给增加。此外，伴随色素上皮细胞破坏而造成的外屏障破坏，使脉络膜对视网膜内层的供养成为可能［8］。虽然大规模临床随机调查的视网膜分支静脉阻塞研究(BVOS)显示了视网膜光凝对抑制视网膜新生血管和玻璃体出血有良好的效果，格栅样光凝也可以改善ME;但其他小规模的随机临床调查中未见有意义的结果［9］，临床中光凝无效的病例也是常见的。

玻璃体腔注射 VEGF抑制剂(如 Macugen、Avastin、Lucentis)治疗ME也显示一定的疗效。其中玻璃体腔注射Macugen，每6周 0.3 ～1.0 mg，治疗眼平均提高 10 个 ETDRS字母，ME明显减轻［10］。这是第一个证明对BRVO继发ME治疗有效的随机临床对照实验;同时，也是抑制VEGF对治疗视网膜静脉阻塞有效的证据。Avastin是世界上首个批准上市的VEGF抑制剂，可以拮抗所有的VEGF-A同源异构体。有不少关于眼内注射Avastin治疗BRVO继发ME的研究报道［11-13］。在单次的眼内注射1.25 mg Avastin 1个月后，所有眼的视力有所提高和黄斑中心厚度下降;然而效果并不持久，6周后大部分眼的ME明显复发。Lucentis与Macugen类似，全身及局部的不良反应均很小。Campochiaro等［14］对40例视网膜静脉阻塞继发ME的患者进行玻璃体腔注射Lucentis，连续3个月，每月注射1次后，接近90%眼的ME明显消退。此外，治疗前VEGF在房水中的含量与治疗后视力提高有相关性，而与疾病持续时间或患者年龄无关。这些数据显示，BRVO患者的视网膜产生过量VEGF是导致ME的主要原因。对于激光治疗ME无效的或有禁忌证的患者可以采用玻璃体切割术(pars plana vitrectomy，PPV)，同时也可以行动静脉鞘剥离联合内界膜去除术，或许可以提高视力。

目前，正在进行的研究是关于玻璃体内注射VEGF抑制剂对于阻止BRVO晚期新生血管的发生是否有效，疗效是否稳定。还有一些研究是分析不同联合疗法的长期疗效，这些研究尚未最终完成。但已有证据表明，玻璃体内注射曲安奈德(Triamcinolone acetonide，TA)联合激光光凝比单一应用TA或者单独应用激光光凝对于视力预后更好［15］。而玻璃体腔内注射VEGF抑制剂如Lucentis、Avastin联合全视网膜光凝的治疗，特别对于缺血型BRVO和ME患者疗效也比较好，可显著减少新生血管的形成。即使对于有继发性青光眼的病例，联合这些治疗也可显著减少虹膜新生血管和降低眼内压［16］。黄斑区格栅样光凝和玻璃体内注射Avastin(或用缓释装置)是另一种联合疗法用于治疗持续性ME。

4 BRVO继发黄斑区视网膜脱离和黄斑裂孔

除了黄斑囊样水肿是影响黄斑功能的主要原因之外，另一个导致视力预后不佳的原因是累及黄斑区的视网膜脱离(retinal detachment，RD)，伴有或不伴有视网膜裂孔。也可以说，黄斑区视网膜脱离和(或)黄斑裂孔是持续性ME的一种转归，另一种转归是黄斑区视网膜下的瘢痕，都会严重影响视力预后。这类RD通常是组织牵引所形成的，常伴有视网膜前膜(epiretinal membrane，ERM)或新生血管膜［17］。此外，不伴有RD的视网膜裂孔也很常见。继发于BRVO视网膜裂孔的发生率在BRVO患者中为1.6% ～3%［18-19］，其中发生于黄斑区的更少见［19］。大多数裂孔是由于玻璃体视网膜的牵拉作用所形成［20］，比如马蹄形、裂隙样、梨形裂孔等，并多见于后极部的静脉阻塞区域;而发生于黄斑区的圆形裂孔通常是持续性的囊样改变导致视网膜萎缩变薄，以及组织牵拉的共同作用所致。也有个案报道继发于BRVO黄斑区的马蹄形裂孔［21］。过去多数学者认为，玻璃体视网膜牵引是由于视网膜新生血管组织引发玻璃体收缩所致，是形成裂孔的主要原因。其基本的病理过程为:①新生血管组织形成并触及玻璃体后界膜;②多种因素导致玻璃体改变;③玻璃体收缩联合新生血管组织牵引，撕拉网膜时引起视网膜裂孔和玻璃体出血。但是临床观察发现不同时伴有视网膜新生血管的牵拉形成裂孔类型更加多见。Kir等［18］报道7例BRVO继发孔源性视网膜脱离(rhegmatogenous retinal detachment，RRD)患者中只有2眼同时有视网膜新生血管。Chess等［20］也报道2例BRVO和RRD不伴有新生血管。因此，Gutman等［19］注意到静脉阻塞区域的局部缺血和萎缩性改变，使此处的视网膜对玻璃体视网膜的牵引变得更加敏感，是形成裂孔的主要原因。Regenbogen等［22］提出了循环障碍导致视网膜变性的理论，他们认为视网膜的循环障碍引起视网膜内层和脉络膜的循环障碍，视网膜变薄和外层组织损害导致视网膜裂孔形成。组织学检查也揭示了BRVO患者视网膜内层萎缩，并导致视网膜神经层变薄，增加了视网膜裂孔形成的机会。这或许是引起视网膜裂孔更常见和主要的原因。此外，不伴有裂孔的后极部牵拉性视网膜脱离也很常见［19］，并会累及黄斑区，严重影响视力。

Kir等［18］建议密切观察BRVO患者视网膜裂孔的形成，一旦发现早期行光凝治疗。无论是黄斑裂孔还是后极部牵拉性视网膜脱离，通常对PPV的治疗效果良好，不过此类患者术后增生性玻璃体视网膜病变的发生率要明显高于普通RRD，尤其是裂孔附近伴有新生血管膜，以及黄斑附近的后部玻璃体仍然黏附于视网膜内界膜上的病例。

5 视力与预后

视力是对黄斑供氧非常敏感的指标，因此，BRVO的最终视力是由黄斑病变情况所决定。BRVO的自然病程有较好的视力预后:50%～60%的患者在没有治疗的情况下视力可达到20/40甚至更好［23］。而它导致的视力丧失主要是由于持续性ME、视网膜新生血管形成、玻璃体出血、黄斑裂孔和牵拉性视网膜脱离等原因。BRVO的自然病程受下面因素决定:阻塞的范围和程度、受累范围动脉灌注的完整性及侧支循环的有效性。来自黄斑附近的主干静脉、细静脉的渗出在急性期会造成浆液性脱离［24］，但大多数至慢性期可以吸收，因而多数患者的视力是可以恢复的。但是检眼镜无法观察到的前毛细血管细动脉、毛细血管、后毛细血管来源的弥漫性渗出，会造成慢性的ME，它们和新生血管引起的玻璃体出血患者的视力预后较差［23］。BRVO患者中发展到视网膜新生血管形成和持续ME的分别占25%和60%，而且缺血性ME与非缺血性ME相比视力预后更差。然而，Finkelstein［25］通过对有黄斑缺血的23只患眼观察发现，91%患者在1年内视力恢复到20/40甚至更好。这些有争议的报道使得对BRVO患者的预后视力很难判断。

6 结论

BRVO的发病机制是多因素的，其中异常的动静脉交叉、血管壁的退行性改变及异常的血液因子是造成视网膜静脉阻塞的基本发病机制;但是其病理过程并不是十分清楚，例如出血的机制、无灌注区域的程度、侧支循环和短路的形成、黄斑病变与修复等，都需要进一步的深入研究。同时，对于导致BRVO发生的一些危险因素也正在研究中，譬如特殊的血脂异常，这些研究结果将有希望改善原发性和继发性视网膜静脉紊乱，阻止进一步黄斑病变的发生和预防复发。此外，BRVO的动物模型，特别是慢性视网膜水肿的动物模型还没有建立，也需要尽快研究。当这些难题被一个一个攻克时，最终BRVO的预防和治愈也是可期待的。

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