哺乳期乳腺癌术前大剂量化疗术后治疗一例报道及文献复习

姚成云， 王晓波， 唐金海

1 病例资料

患者女性，29岁，因左乳肿块4个月于1999年7月入院。患者产后4个月，哺乳期，查体可及左乳中央10 cm×10 cm×6 cm的质硬肿块，界清，表面不光滑，活动差。左乳头凹陷，糜烂，皮肤呈橘皮样改变。左腋下可及一直径1 cm的淋巴结，活动。乳腺摄片示左乳积乳伴局部炎症，左乳肿块活检病理示:浸润性导管癌Ⅲ级，临床分期为Ⅲb(T4N1M0)期，骨扫描检查阴性。1999年7月11日予以CEF方案(环磷酰胺+表阿霉素+5-FU)化疗1周期，1999年7月16日至1999年8月2日行CAP方案(环磷酰胺+表阿霉素+顺铂)化疗2周期。CT检查示:左乳腺区软组织块影，直径2 cm;左腋下直径0.5 cm小淋巴结。1999年8月23日起予以外周造血干细胞支持下大剂量化疗1周期。1999年9月23日行左乳癌根治术，术中发现右乳乳晕下肿块，约0.8 cm ×0.5 cm ×0.5 cm，予以切除，快速病理示良性。术后病理诊断:左乳浸润性导管癌，左腋下淋巴结转移4/10，ER(－)，PR(－)，C-erbB2(+)＞20%。术后予以4周期CEF方案辅助化疗，末次化疗时间为1999年12月28日，后口服三苯氧胺治疗。2000年2月21日起行左侧腋、锁骨上、内乳区6MV X线加电子线放疗，DT 50 Gy/次，25次;左胸壁6MV X 线加6 MeV β 线，DT 50 Gy/次，25 次。

2001年2月发现患者右腋下淋巴结肿大，再行右腋窝清扫术，病理示右腋下淋巴结转移(4/8)，右腋下淋巴结 ER(－)、PR(－)、CerbB2(－)。2001年3月9日至2001年6月11日予以TP方案(紫杉醇+顺铂)化疗4周期。7月行右锁骨上区放疗，DT 50 Gy/次，25次。2001年11月发现右乳肿块，约6 cm×6 cm×3 cm大小。行CG方案(卡培他滨+吉西他滨)化疗2周期，疗效评定稳定。于2002年1月17日行右乳切除术，术后病理诊断为左乳腺癌右乳转移。术后再予以CG方案化疗6周期。8月发现患者右胸壁切口附近有红斑，可触及小结节，病灶范围约4 cm。予以局部放疗，2002年12月检查发现右胸壁放射野及上胸壁又出现弥漫大片红色小结节，结节直径约0.3 cm，无活动及压痛。CT检查示右侧胸壁皮下脂肪间隙较前模糊，考虑放疗后改变。于2002年12月13日至2003年3月31日予NIP方案(长春瑞滨+异环磷酰胺+顺铂)化疗3周期，化疗后右胸壁颜色变淡，浅表肿大结节明显缩小至消失。疗效评定为部分缓解。2002年12月复查右乳转移癌ER(+)＞20%、PR(－)、CerbB2(－)。

2003年5月右胸壁又出现散在红色小结节，CT示双肺正常，右颈淋巴结肿大，考虑病情进展。遂予以DP方案(多西紫杉醇+卡铂)化疗1周期，病灶增大，方案无效。于2003年6月20日至2003年11月4日改用NIF方案(长春瑞滨+异环磷酰胺+5-Fu)化疗6周期。化疗后右胸壁颜色变浅，肿块变平、缩小。治疗结束后1月余，患者胸壁红斑较上次出院时色深，全身化疗控制欠佳，缓解期短，又予TE方案(紫杉醇+表阿霉素)化疗4周期，化疗后病灶颜色变淡变暗，局部无扩大。局部胸壁皮肤活检示:见退变恶性细胞，符合化疗反应I类，脉管内腺癌细胞。考虑患者表阿霉素总用量已达1 300 mg，为防止充血性心衰发生，从2004年5月19日2005年2月19日换用TEP方案(紫杉醇+依托泊苷+顺铂)化疗8周期，2004年11月CT示右锁骨上肿大淋巴结较前有所缩小好转。2005年5月13日因胸壁再次复发，予以米托蒽醌+紫杉醇注射液化疗1周期，病情进展。2005年7月4日至2005年12月26日改用MVO方案(丝裂霉素+长春花碱酰胺+奥沙利铂)化疗5周期，化疗后胸壁结节退缩。后服用来曲唑4个月发现皮肤变红，两侧胸壁、后背及两侧腰肋部可见片状皮肤潮红及散在皮肤结节。于2006年7月1日至2007年6月28日换用MMC(甲氨喋呤+长春花碱酰胺+奥沙利铂)方案化疗8周期，化疗时皮肤颜色变浅，结节消失。2006年10月查CT示左颈后三角见小淋巴结，不排除转移。2007年10月查胸壁又出现红斑，小结节。遂改用PC方案(培美曲塞+卡铂)化疗8周期，末次时间为2008年6月，复查CT示左侧腹壁皮肤病变较前增大，右第7肋骨硬化同前。化疗期间红斑减轻，结节缩小。此时患者铂类用量已达最大限量，于8月起改用GT方案(吉西他滨+多西紫杉醇)化疗4周期，10月再查CT示左上腹壁皮肤仍增厚，较前稍明显，末次化疗时间为2008年11月18日，因出现面颊部带状疱疹第8天吉西他滨停用。12月查见前胸后背部散发皮肤结节，后背转移病变结痂，有手掌大小，皮肤浸润色泽，变暗，破溃。左锁骨上左颈左乳突下皮肤表面小结节，质硬，MRI示左锁骨及颈部转移。

随访至2010年6月，患者死亡。放化疗期间，出现Ⅳ度骨髓抑制，经升白治疗后血象恢复正常。

2 讨论

妊娠和哺乳期乳腺癌(pregnancy associated breast cancer，PABC)是一种特殊类型的乳腺癌，诊断标准为妊娠期或产后1年内哺乳期确诊的原发性乳腺癌。国外报道占所有孕妇的1/10 000～1/3 000，占所有乳腺癌的 2.8%［1］，国内报道占所有乳腺癌的1% ～8%［2］。PABC难以做到早期诊断，多数患者就诊时病期偏晚，预后比普通女性乳腺癌差，5年生存率约为71.8%，如果与相同年龄和病期的患者比较，预后则无明显不同［3］。本例患者产后4个月发现乳房肿块，细针穿刺未找到癌细胞，确诊时已为晚期。

妊娠期及哺乳期乳腺癌的治疗方法与普通乳腺癌相同，对于未侵犯胸大肌的患者应首选改良根治术。目前普遍认为一旦确诊本病，应尽快手术治疗。而本例患者在术前使用自体外周血干细胞移植支持下的大剂量化疗(high-dose chemotherapy with peripheral blood stem cell support，HDC/PBSCs)。HDC/PBSCs在转移性乳腺癌和高危复发乳腺癌中的Ⅲ期临床研究显示其并不能提高长期生存时间［4］。基于这点我们认为HDC/PBSCs在乳腺癌治疗的时机选择很重要，是放在术前作新辅助治疗，还是术后作辅助治疗或者晚期姑息治疗?因此我们对包括本例在内的2例高危乳腺癌患者试行HDC/PBSCs，肿块均由10 cm×10 cm缩小至3 cm×2.5 cm，腋下淋巴结消失，疗效均达到部分缓解(PR)，且毒副反应可耐受［5］。随后扩大到3例中晚期乳腺癌患者术前使用HDC/PBSCs，疗效达PR，毒副反应可耐受［6］。Farquhar等［7］的 Meta 分析发现对于预后较差的乳腺癌患者，大剂量化疗能提高无事件生存率，但不能改善总生存率。2011年一项15个随机试验的研究显示HDC/PBSCs能延长术后高危乳腺癌患者的无复发生存时间(P＜0.01)，尤其是年轻患者，但在总生存时间上未有统计学意义［8］。目前，术前使用HDC/PBSCs治疗局部晚期乳腺癌的预后研究国内外未有报道，我们的结果也需要进一步扩大样本研究证实。

Katsuta等［9］报道1例晚期乳腺癌术后经过共26个周期的姑息化疗，及内分泌和姑息手术、放疗、靶向治疗，且出现肺转移，生存期超过12年。本例术后17个月出现右侧腋下淋巴结转移，行手术、局部多次放疗，以及60个周期的姑息化疗，但均能耐受毒副反应，且无脏器转移，生存期达10年余，推测可能与患者的乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)状态、术前 HDC/PBSCs使用、术后多周期化疗等因素有关。

本例患者的母亲有乳腺癌病史，生存时间超过30年。有报道称中国人家族性BRCA1突变率为8.6%，BRCA2 为2.9%［10］，该研究显示携带 BRCA1突变的患者接受化疗后10年生存率明显增高，71%vs.46%，P=0.02［11］。而三阴乳腺癌 BRCA 突变者和未突变者5年生存率没有明显差异，BRCA1/2突变和临床预后关系不大［12］。值得注意的是，Cortesi等［13］发现相比非遗传性乳腺癌患者，遗传性乳腺癌患者其BRCA1突变有更好的预后(OS:77%vs.73%，P=0.02)。比较遗憾的是，本患者手术时间较早，蜡块时间较久，其BRCA突变无法准确检测，不能明确其基因状态。

本例为三阴乳腺癌，年龄较轻，预后极差。目前细胞毒类药物化疗仍然是其主要治疗手段，紫杉类和蒽环类药物是有效的，而BACR1基因突变者可能对铂类敏感。Kassam等［14］发现转移性三阴乳腺癌经姑息治疗后中位生存时间13.3(0.8～99.8)个月，一线、二线及三线姑息化疗的中位持续时间分别为11.9周、9周和4周。本例为哺乳期乳腺癌，存在乳腺癌家族史，属高危患者，5年生存率极低。但经过综合治疗，所用化疗药物包括铂类、紫杉类、蒽环类、烷化剂、抗代谢药等，病程中无脏器转移，生存时间已超过10年，考虑可能与以下几点因素有关:(1)术前接受外周造血干细胞支持下的大剂量化疗，减轻了肿瘤负荷，防止术后远处转移;(2)患者肿瘤自身的遗传生物学特征，治疗期间始终未出现脏器转移，其母患乳腺癌且生存时间较长;(3)术后综合治疗，包括多次全身化疗及局部放疗;(4)化疗敏感有关，患者对全身化疗敏感，包括一线、二线及三线姑息化疗，但后期疗效明显不如前期，缓解期较短，可能与机体产生耐药有关;(5)患者年龄较轻，脏器功能储备能力较强。

尽管目前三阴乳腺癌治疗手段有限，但抗血管生成抑制剂阿瓦斯汀在三阴乳腺癌的姑息治疗中已经显示出有效性。而针对遗传性和三阴性乳腺癌的PARP抑制剂研究也已经报道［15］。分子靶向药物的研究进展可能给临床治疗带来新的希望。

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