胰高血糖素样肽－1及相关制剂的降糖机制与应用进展

杨 璐，曹悦鞍

胰 高血糖 素样肽－1（glucagon－like peptide－1，GLP－1）是一种肠促胰岛素，具有刺激葡萄糖依赖的胰岛素分泌及增加胰岛素的合成，抑制胰高血糖素的分泌，减缓胃排空和抑制食物摄入等生理功能，在降低血糖的同时减轻体质量，在促进胰岛细胞增殖和改善胰岛素敏感性方面也具有重要作用。

GLP－1是由远端回肠、直肠和结肠的L细胞分泌的肠肽激素。肠腔内的葡萄糖、脂肪等营养物质能够直接刺激GLP－1的释放。其特异性受体广泛表达于各种类型细胞上，包括胰岛、胃、小肠黏膜、心、肺及大脑。GLP－1除促进胰岛素分泌和改善胰岛功能外，对其他器官和组织也有影响。GLP－1能够通过调节胰岛素及胰高血糖素的分泌和食物摄入量，进而控制血糖。但天然GLP－1在人血循环中可以被二肽基肽酶－Ⅳ（dipeptidyl peptidase－4，DPP－Ⅳ）迅速降解，导致GLP－1的半衰期仅2min左右，限制了其正常生理作用的发挥，其临床应用亦受到很大限制。经重组或修饰的GLP－1及其类似物和DPP－Ⅳ抑制剂在保持GLP－1平衡血糖的同时，很好地解决了这一问题，大大提高了其临床应用前景。

1 GLP－1的降糖机制

1.1 刺激葡萄糖依赖的胰岛素分泌和合成 GLP－1有葡萄糖依赖的促使胰岛素分泌的作用。因这种肠促胰岛素的作用具有葡萄糖浓度依赖性，既可明显降低餐后高血糖，又可避免引起严重的低血糖［1］。GLP－1与胰岛β细胞上特异性的受体结合后，通过葡萄糖信号转导途径［2］，主要通过激活环磷酸腺苷（cAMP）途径［3］，在胰岛素生物合成、基因转录的各个阶段中起到促进作用［4］，从而刺激胰岛素分泌，提高β细胞对葡萄糖的敏感性，刺激β细胞中胰岛素基因的转录和翻译等作用。

1.2 增加β细胞数量 GLP－1的胰岛β细胞保护及再生作用，对于2型糖尿病的预后具有重要意义。GLP－1能够作为β细胞有丝分裂因子直接刺激β细胞增殖；作为一个转录因子刺激胰岛β细胞特异性基因的激活而诱导β细胞再生；抑制β细胞凋亡，进而使β细胞数量增加，增加胰岛素分泌［5］。

1.3 抑制餐后胰高血糖素分泌 GLP－1能够抑制餐后的胰高血糖素分泌，从而减少肝糖元的释放，使餐后血糖维持正常［6］。与其他降糖药物相比，GLP－1在一定程度上弥补了2型糖尿病患者餐后胰岛素分泌的不足或延迟，纠正餐后高水平的胰高血糖素，从而使血糖控制更符合生理特点。

1.4 延缓胃排空及抑制食欲 GLP－1具有抑制胃排空和胃酸分泌的作用［7－8］，是胃肠蠕动和胃分泌素的调节因子。2型糖尿病患者在注射固定剂量的GLP－1后，在不增加患者体内胰岛素水平的情况下，也能明显减少进食相关的血脂运输过程［9］。López de Maturana等［10］研究发现，GLP－1 通过促进生长抑素和抑制胃泌素的释放等机制抑制胃酸分泌，迷走神经可能也参与调节作用。研究还证实GLP－1作用于中枢神经系统下丘脑的饱食中枢［11］，抑制食欲和食物摄入、增加饱腹感，进而减轻体质量，且这种作用与剂量相关［12］。

2 二肽基肽酶－Ⅳ抑制剂

DPP－Ⅳ抑制剂是一类丝氨酸蛋白酶［13］，通过选择性抑制DPP－Ⅳ活性以提高体内GLP－1的水平，并延长其活性，促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，改善β细胞的功能［14］。常用的DPP－Ⅳ抑制剂有西他列汀（sitagliptin）、维格列汀（vildagliptin）及沙格列汀（saxagliptin）等。

2.1 西他列汀 西他列汀是一种有明显降血糖作用的DPP－Ⅳ抑制剂，降血糖作用具有剂量依赖性，且不良发生率较低。西他列汀和二甲双胍、吡格列酮等药物合用，具有协同作用。Seck等［15］研究比较了二甲双胍联合西格列汀或格列吡嗪治疗2型糖尿病的疗效，观察2年后二甲双胍联合西格列汀组患者的糖化血红蛋白（HbA1c）降低了0.54%，联合格列吡嗪组降低了0.51%。联合西格列汀组患者的体质量减轻，而联合格列吡嗪组体质量增加。

2.2 维格列汀 Scherbaum等［16］进行一项维格列汀治疗轻度血糖增高的2型糖尿病患者52周的研究，维格列汀组能显著降低血糖水平及HbA1c，改善胰岛功能，无体质量增加及低血糖等不良反应。

2.3 沙格列汀 沙格列汀在美国及欧洲已进行Ⅲ期临床研究。Rosenstock等［17］研究观察沙格列汀（口服10mg，1／d）治疗2型糖尿病患者24周的治疗效果，发现沙格列汀与安慰剂相比，HbA1c、空腹血糖、餐后葡萄糖曲线下面积均明显下降，不良事件发生率与安慰剂组相似，观察无低血糖事件发生，同时沙格列汀治疗未引起体质量增加。

3 GLP－1类似物

天然GLP－1由于极短的半衰期限制了其临床应用。而GLP－1类似物除具有GLP－1的生理作用外，通过对其结构进行改造，使其可抵抗DPP－Ⅳ的降解，从而显著延长了GLP－1的半衰期，达到了良好的治疗目的。目前，已经用于临床或临床试验中的主要有艾塞那肽（exenatide）、利拉鲁肽（liraglutide）和Exendin－4的超长效类似物。

3.1 艾塞那肽 Exendin－4是 GLP－1类似物，最初是从一种美洲毒蜥唾液中提取的39个氨基酸组成的短肽，与GLP－1具有53%的同源性，有极强的GLP－1受体激动作用，因其缺乏DPP－Ⅳ酶降解的位点，DPP－Ⅳ对Exendin－4不起作用，故半衰期较长。艾塞那肽为人工合成的Exendin－4，是首个新型的肠促胰岛素激动剂，美国食品和药品管理局已经批准于2005年4月29日正式上市。Fineman等［18］研究证实，艾塞那肽与二甲双胍和（或）磺脲类药物联用，可使HbA1c明显下降，并且能够增加胰岛β细胞功能。在安全性方面，艾塞那肽耐受性较好，主要不良反应为胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻），一般程度较轻，通常于治疗早期出现，随着用药时间的延长及逐渐加大药物剂量能改善其耐受性。

3.2 利拉鲁肽 它是一种经酯酰化修饰的长效GLP－1类似物，在血浆中可非共价结合白蛋白，释放缓慢，不易被DPP－Ⅳ降解，其半衰期为12h［19］，仅需每日1次注射给药即能起到良好降糖作用。Degn等［20］研究发现，2型糖尿病患者应用利拉鲁肽治疗后，空腹和餐后2h血糖显著下降，胰岛素释放增加，12周后 HbA1c水平出现明显下降（约0.8%）。

3.3 Exendin－4的超长效类似物 Exenatide LAR是经过分子结构修饰后给药更为便利的一种超长效GLP－1类似物，每周1次给药即可达到治疗目的。其胃肠道不良反应也相应减少，目前已经完成了Ⅱ期临床试验。Kim 等［21］针对Exendin－4长效注射剂的Ⅱ期临床研究结果显示，每周皮下注射1次Exenatide LAR，15周后HbA1c水平及空腹血糖明显下降，但体质量无明显变化。

综上所述，GLP－1及其类似物可有效地改善胰岛β细胞功能，并通过多重机制作用于2型糖尿病的多个病理生理靶点而发挥治疗糖尿病的作用，在降低血糖的同时，减轻体质量并较少发生低血糖反应。因此，GLP－1及其类似物的临床应用对于延缓糖尿病的发生、发展具有重要的意义。另外，由于其存在的恶心、呕吐以及可能导致急性胰腺炎等不良反应，需要在临床应用过程中给予足够的重视。

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