多西紫杉醇联合顺铂、氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的临床研究

杨 蕴，徐 燕，李玉芳，陈长广，周丽娜，王李强

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，每年新确诊的患者超过30万人，约占全球胃癌患者的1/3。由于胃癌早期诊断较困难，临床上多数患者就诊时已到晚期，失去了最佳手术机会，胃癌多数对放疗敏感性不佳，因此化疗成了进展期胃癌及晚期胃癌的主要治疗手段之一。我院肿瘤科于2006年2月至2010年4月对比观察DCF(多西紫杉醇、顺铂、氟尿嘧啶)方案及ECF(表阿霉素、顺铂、氟尿嘧啶)方案治疗晚期胃癌的疗效及毒副反应，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

2006年2月至2010年4月我院肿瘤科共收治符合条件的晚期胃癌56例，随机分为DCF组及ECF组，两者一般情况见表1。

表1 56例患者一般资料比较

1.2 入组标准

56例患者均经胃镜检查及病理活检确诊。根据UICC分期患者符合Ⅲ～Ⅳ期；治疗前均行全腹部增强CT扫描，胸部X线或CT检查，血CEA、CA 125检测，血常规、肝肾功能及电解质、心电图等检查，必要时行心脏彩超检查及心功能测试。治疗前签化疗知情同意书；KPS评分≥60，预计生存期>3个月；所有患者均有至少一个可测量病灶(如体检、X线、B超、CT扫描等)；血常规正常，肝肾功能大致正常；有转移性肝癌，但血谷丙转氨酶值小于正常值上限的1.5倍，血胆红素值小于正常高值的1.5倍，无明显化疗禁忌证。排除仅有骨转移或双肺淋巴管粟粒状转移无法评估病灶者，昏迷、有精神疾病史不能配合治疗者，对方案中任何一种药物的衍生物过敏者。

1.3 治疗方法

1.3.1 DCF组 多西紫杉醇(TXT)75 mg/m2加入生理盐水250 mL静脉滴注1 h，第1天；顺铂(DDP)25 mg/ m2加入生理盐水500 mL静脉滴注，第1～3天；5氟尿嘧啶(5-FU)2.4 g/m2持续48 h化疗泵静脉灌注；21天为1周期。为防止TXT引起的过敏反应及水钠潴留，在给药前1天开始连续口服地塞米松3天，7.5 mg每日2次；并于给药前30 min静脉推注地塞米松5 mg、肌肉注射苯海拉明40 mg、甲氰咪胍0.6加入生理盐水100 mL静脉滴注。用药时采用TXT厂家配制的非聚氯己烯材料输液管和0．22 μm过滤器，TXT给药开始即给予心电监护，每15 min监测血压、心率1次，连续监测1 h，若血压下降超过10 mmHg，调慢TXT滴速，血压下降超过20 mmHg，暂停用药待血压恢复正常后继续用药。

1.3.2 ECF方案组 表阿霉素(EPI)50 mg/m2加入5%葡萄糖注射液中以1 mg∶1 mL静脉推注，第1天；DDP 25mg/m2加入生理盐水500 mL静脉滴注，第1～3天；5-FU 2.4 g/m2持续48 h化疗泵静脉灌注，21天为1周期。化疗期间给予昂丹司琼及胃复安预防呕吐和止吐，适当水化。

1.3.3 化疗反应监测与治疗 每次化疗前检查血常规、肝肾功能、心电图。若前一周期出现3～4级白细胞下降，下一周期化疗结束48 h后即给予预防应用重组粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。若治疗过程中白细胞<3.0×109/L，中性粒细胞<1.5×109/L，即给予G-CSF皮下注射升白细胞治疗；血小板<50×109/L，给予白介素-11或特比奥升血小板治疗。

1.4 疗效评定

化疗前后每2周期及治疗结束后4周行胸部X线或CT扫描，全腹部增强CT扫描，必要时行骨扫描及头颅MRI扫描，以评估疗效。全部疗程结束后每3个月至半年全面复查胸、腹部增强CT扫描，评估肿瘤情况。

疗效评定按照WHO实体瘤疗效评价指标：(1)完全缓解(complete remission，CR)，所有可见病灶完全消失至少维持4周以上；(2)部分缓解(partial remission，PR)，可见病灶之和减少50%以上维持4周以上；(3)疾病稳定(stable disease，SD)，至少2周期(6周)治疗后病灶无明显变化，包括病灶稳定，估计瘤体减少>50%或肿瘤体积增加不超过25%；(4)疾病进展(disease progression，PD)，指出现新病灶或估计原有病灶增加>25%。以CR+PR计算客观缓解率(objective response rate，ORR)。中位生存期指将各个缓解病例的生存时间由小到大排列，取其中间数值即为中位生存期。

1.5 毒副反应评价标准

不良反应按WHO抗肿瘤药物急性与亚急性毒性表现和分度标准，分为0～4度。

1.6 统计处理

数据采用SPSS 13．0软件进行统计学分析。所有统计学检验均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组病例共完成196个周期，其中DCF组101个周期，ECF组95个周期，每组患者至少在完成2个周期化疗后评价疗效。DCF组28例均可评价疗效，ECF组28例中有26例可评价疗效，另2例退出，其中1例在第一周期化疗期间因高血压继发脑顶叶出血转神经内科治疗，另1例在一周期化疗后因经济原因停止进一步治疗。

2.1 近期疗效、中位生存期及总生存期

DCF组CR 2例，PR 16例，SD 4例，PD 6例，ORR 64.3%，生存时间为(13.71±1.02)个月，中位生存期14.2个月。ECF组CR 2例，PR 10例，SD 6例，PD 8例，ORR 46.2%。生存时间为(9.29±0.83)个月，中位生存期为8个月。经卡方分析显示客观缓解率两组差异无统计学意义，但是生存时间两组统计学分析有显著差异(表2，图1)。

表2 两组疗效、生存时间观察表

图1 两组生存时间对比图

2.2 毒副反应

两组方案主要不良反应为血液系统毒性，表现为白细胞、粒细胞减少，血红蛋白减少；非血液系统毒性有恶心呕吐、食纳下降、脱发等。两组均无过敏反应事件发生。DCF组特有的不良反应包括关节肌肉痛、水钠潴留，对关节肌肉痛明显者给消炎痛栓肛塞处理后缓解；水钠潴留者均为1～2级，无需特殊处理。具体不良反应见表3，两组比较差异均无统计学意义。

表3 DCF组与ECF组毒副反应比较

3 讨论

目前由于胃癌的普查和筛查工作很难普及，绝大多数患者在就诊时已经是晚期，失去了手术根治的机会，即使能手术切除，术后也有很大机率出现局部复发[1]。全身静脉化疗成了进展期及晚期转移性胃癌的主要手段，未经治疗的晚期患者，中位生存期3～4个月，最佳支持治疗生存期3～5个月，应用化疗后晚期胃癌的生存期可延长至7.5～12个月[2]。与最佳支持治疗相比，全身化疗能显著延长生存时间，提高生存质量[3]。上世纪80年代中期，FAMTX方案曾一度是晚期胃癌治疗的标准方案，然而，其缓解率、有效时间和中位生存期都很低。之后的PF(氟尿嘧啶+顺铂)或ECF(表柔比星、顺铂、5-FU)方案也没能延长疾病缓解期及明显提高缓解率。目前晚期胃癌的化疗尚无标准一线方案，近几年来，紫杉类单药或联合其他化疗药物在进展期或晚期胃癌的治疗中已显示了较为明显的优势，无论之前是否接受过化疗，都能显示出良好的抗瘤活性。

多西紫杉醇是一种半合成的紫杉醇类抗肿瘤药，是从红豆杉的树皮或针叶中提取或半合成的，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用，与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制细胞的有丝分裂而致其坏死和凋亡。多西紫杉醇与微管的结合不改变原丝的数目，同时其抑微管解聚、促进微管二聚体聚合成微管的能力约是紫杉醇的2倍[4]。多西紫杉醇单药(75～100 mg/m2,每3周1次)应用于晚期胃癌大宗病例一线治疗，总有效率17%～20%，中位生存时间(MST)32.6周[5]。一线治疗失败后再引入多西紫杉醇，总有效率还可达20%[6]，即使二线使用较低剂量强度的多西紫杉醇(36 mg/m2,每周1次)，总有效率也有5%[7]。高辉等[8]报道多西紫杉醇联合顺铂、5氟尿嘧啶方案治疗进展期胃癌总有效率56.3%，对初治病例疗效好于复治病例。在美国一项多中心Ⅲ期临床研究(V325)[9]中，455例初治晚期胃癌患者被随机分为DCF及CF两组，DCF方案与CF方案化疗的2年生存率分别为18%与9%，总生存期分别为9.2个月、8.6个月，DCF组的中位疾病进展时间(TTP)为5.6个月，而CF组仅为3.7个月；DCF组生活质量恶化时间明显较CF组晚2.3个月。结果显示DCF组2年生存率、总生存期及中位TTP均较CF组明显提高，生活质量的差异可能与治疗组(DCF方案)使用了大量的糖皮质激素有关。基于V325的研究，2006年美国食品药品管理局(FDA)批准DCF用于治疗以前未经化疗的晚期胃癌及胃食管结合部癌。但是由于东西方人种的差异，V325试验在显示DCF方案有效性的同时也暴露了该方案的严重不良反应，尤其是3～4级粒细胞减少，导致患者难以耐受DCF方案。近年来国内外多家机构设计了许多改良方案，如DC或DF，或分别以卡培他滨和奥沙利铂替代5-FU和顺铂，或改变给药方法为每周给药。初步结果显示上述改良方案的不良反应较DCF明显降低，生存期似有延长趋势，但疗效并无明显差异。

本研究中DCF组CR 2例，PR 16例，ORR 64.3%；ECF组CR 2例，PR 10例，ORR 46.2%，两组差异无统计学意义；中位生存期DCF组为14.2个月，ECF组为8个月，差异有统计学意义。结果显示DCF组的客观缓解率虽较ECF组高，但差异并无显著性，原因可能与入组病例较少无法进一步深层次分析有关。

DCF方案的主要毒副反应为恶心、呕吐，骨髓抑制，脱发及轻度水钠潴留，经对症支持处理后均能恢复，无需推迟化疗。本组病例在治疗中出现的不良反应，其中3～4级中性粒细胞减少为10.7%(3/28)，与国外报道稍有出入。方案中采用5-FU持续静脉滴注，使肿瘤细胞暴露于氟尿嘧啶的时间延长，对胸苷酸合成酶的抑制时间延长，增加了氟尿嘧啶的抗癌活性。顺铂为细胞周期非特异性药物，主要与DNA链上的碱基作用，引起DNA复制障碍，抑制癌细胞分裂，对各期细胞均有杀伤作用，以G1期最敏感，广泛应用于恶性肿瘤的治疗。研究表明多西紫杉醇、顺铂与5-FU联用有协同作用，从而增强彼此的抗癌作用。

本研究表明，国产多西紫杉醇、顺铂联合5-FU持续化疗泵灌注化疗一线治疗晚期及进展期胃癌，能使患者生存期明显提高，血液系统及胃肠道等不良反应均可以耐受，但因病例数较少，其疗效及毒副反应仍需大宗病例临床进一步观察。

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