己酮可可碱渗透泵控释片的研制

谢英花,曹德英

(1.河北医科大学药学院,河北石家庄 050017;2.河北科技大学化学与制药工程学院,河北石家庄050018)

己酮可可碱渗透泵控释片的研制

谢英花1,2,曹德英1

(1.河北医科大学药学院,河北石家庄 050017;2.河北科技大学化学与制药工程学院,河北石家庄050018)

应用正交设计优化渗透泵控释片片芯处方,通过单因素考察,确定包衣液处方及包衣增重;通过以不同渗透压的溶液作为释放介质,考察其释放机理。制备的3批己酮可可碱渗透泵控释片呈现良好的零级释放特征,体外控释效果好,所制己酮可可碱渗透泵控释片遵从以渗透压差为释药动力的渗透泵式释药模式,工艺稳定。

渗透泵控释片;己酮可可碱;释放度;释放机制

口服渗透泵控释片以其独特的释药方式和平稳的释药速度成为控释制剂的典型代表,它的优点在于恒速释药、受胃肠道生理因素影响小和个体差异小等[1]。己酮可可碱(pentoxifylline,PTX)是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂,它可用于很多疾病的治疗和辅助治疗,效果明显,且不良反应小[2]。但该药普通制剂口服吸收缓慢,血药浓度存在明显差异,故有待于改进剂型。现以薄膜包衣及激光打孔技术制备己酮可可碱渗透泵控释片,以期提高其疗效,降低不良反应,并希望成为一种有良好应用前景的新制剂。

1 仪器与试剂

分析天平,上海天平仪器厂提供;单冲异形压片机,上海制药机械三厂提供;荸荠式糖衣机,辽宁省东沟县新立医疗器械厂提供;LL-9901激光打孔机,北京来福来德科技发展有限公司提供;Z-0.15/7空气压缩机,天津市东郊区新立村公社大辛庄农机厂提供;W FZ800-D3A紫外分光光度计,北京第二光学仪器厂提供;ZRS-4智能溶出试验仪,天津大学无线电厂提供。

己酮可可碱,石家庄制药集团新诺威制药有限公司提供;乳糖,上海倍翔生物科技有限公司提供;淀粉,华北制药集团康欣有限公司提供;甘露醇,上海力明工贸有限公司提供;蔗糖,上海海曲化工有限公司提供;聚乙烯吡咯烷酮(PVP),河南省博爱新开源制药有限公司提供;羟丙甲基纤维素(HPMC,15 m Pa·s),山东肥城瑞泰精细化工厂提供;醋酸纤维素(CA),上海化学试剂公司提供;乙基纤维素,山东瑞泰化工有限公司提供;聚乙二醇400(PEG400),上海川沙高南化工厂提供;蒸馏水,95%(体积分数,下同)乙醇等试剂,均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 产品规格的确定

市售己酮可可碱肠溶片规格为每片100 mg,1日3次,每次1～2片,每日的用药量根据病人的年龄和体重的不同以及疾病的性质和程度的不同,在300～600 mg之间选择。笔者在研制本品时考虑到方便病人服用,便于剂量调节,故确定拟研制的己酮可可碱渗透泵控释片规格为每片300 mg。

2.2 片芯的制备

2.2.1 确定片芯处方中辅料种类

将备选辅料乳糖、淀粉、甘露醇、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮等与己酮可可碱按照适当比例混合后,分别用黏合剂制成软材,用20目筛网制粒,于60℃干燥1 h后,用18目筛整粒,加入适量硬脂酸镁混匀,用直径为12 mm的深凹冲模压片,每片含己酮可可碱300 mg,硬度为7 kg/cm2左右。然后以新鲜煮沸脱气的蒸馏水为溶出介质,采用《中华人民共和国药典》2005年版二部附录所述方法,转速为100 r·min-1,分别于1,3,5,7,9,10 min测定其溶出度,根据片芯中药物溶出速度确定辅料种类。

实验结果显示:乳糖、甘露醇和聚乙烯吡咯烷酮作为辅料的片芯可压性好,表面光洁完整,溶出快,而且三者溶解后可产生较大的渗透压,较符合渗透泵片对片芯的要求。

2.2.2 正交试验确定片芯处方组成

根据2.2.1结果,辅料乳糖质量分数(因素A)、甘露醇质量分数(因素B)、聚乙烯吡咯烷酮质量分数(因素C)及黏合剂的选择(因素D)对药物释放影响较大,对这些主要因素进行考察,采用L9(34)正交设计表安排试验,见表1。以5 min和10 min的

己酮可可碱溶出度为考察指标,筛选最佳片芯处方。

表1 因素与水平表Tab.1 Table of facto rs and levels

正交试验综合评分结果见表2。

表2中Q5min,Q10min分别为5 min和10 min的累积溶出率。以溶出最快的序号8为100分,其中Q5min,Q10min分别为50分。评分值为(Q5min/50.7+Q10min/85.8)×50。

根据极差大小可知,各因素对药物释放影响程度大小顺序为D>A>C>B。黏合剂的选择和乳糖的质量分数影响较大。最优处方为A3B1C1D3,即己酮可可碱质量为300 mg,乳糖质量分数为68.2%,甘露醇质量分数为19.5%,聚乙烯吡咯烷酮质量分数为14.6%,黏合剂为10%(质量分数)的淀粉浆。

2.3 包衣层的制备

2.3.1 包衣材料的选择

采用醋酸纤维素、乙基纤维素等包衣材料,加入聚乙二醇等致孔剂,对片芯进行包衣。实验结果显示,选用乙基纤维素为包衣材料,聚乙二醇400为致孔剂,片剂外观及释放情况较为理想。

2.3.2 包衣

1)包衣液的制备

将乙基纤维素加入95%(体积分数,下同)乙醇中,进行搅拌,使其完全溶解,成为均匀溶液;另取聚乙二醇400加热熔融,放少量95%乙醇溶解,最后将两者混匀即得。

表2 L9(34)正交试验结果Tab.2 Results of L9(34)orthogonal design

2)包衣方法

将片芯置于包衣锅内,包衣锅的转速为70 r·min-1,使片芯在锅内均匀翻滚,充分打磨。转动3 min后,取出片芯称取总质量,再放入包衣锅,准备包衣。用电吹风向包衣锅壁吹热空气,使包衣锅升温。开动空气压缩机,包衣液以0.2 M Pa压力从喷枪中射出,以一定倾斜角度射入锅中,直至片芯外包衣膜的厚度达到预定标准时为止,继续吹热空气0.5 h。

2.4 己酮可可碱渗透泵控释片的制备

将包衣片在干燥箱中于40℃下干燥48 h,干燥完毕后,用激光打孔机在包衣外膜一侧打成孔径为1 mm的小孔,即得己酮可可碱渗透泵控释片。

2.5 影响因素考察

在预试验和总结大量文献资料的基础上,确定影响渗透泵制剂释药过程的主要因素为工艺因素(片芯硬度、片芯颗粒大小)和包衣因素(包衣液中衣材和致孔剂的用量、包衣膜的厚度(以片芯增重表示))。

2.5.1 工艺因素的影响

片芯的处方确定后,片芯硬度若太小(<6 kg/cm2),则其在包衣锅中旋转时,表面易磨损,使得片面不平整,包衣后所得薄膜衣片衣层不光整;硬度过大(>9 kg/cm2),则溶出时间延长,且压片困难,故压制片芯的硬度应控制在6～9 kg/cm2。湿法制粒制得的颗粒较粗,整粒时不易混匀,且在压片饲料过程中,因物料振动易分层,造成片重差异增加,因此应制备大小均匀的颗粒。

2.5.2 包衣因素对药物释放的影响

固定包衣厚度,取包衣组成中乙基纤维素和聚乙二醇400物质的量比分别为1∶2,1∶4,1∶8,1∶12,1∶16的渗透泵片,测定药物释放曲线(n=6)。聚乙二醇400在乙基纤维素包衣膜中所占比例越大,药物释放越快。将各个比例的包衣片的释放曲线(见图1)按零级模型进行拟合,以得到的释放速率V对包衣组成W作线性回归,得到V=7.1W+6.1,r=0.906 8,进而可近似求得药物以一定速率释放时包衣液的组成。在单因素考察的基础上,确定包衣组成中乙基纤维素和聚乙二醇400物质的量比为1∶4。

固定包衣组成,取包衣增重,分别为0.49%,1.01%,1.48%(质量分数)的渗透泵片,测定药物释放曲线(n=6)。随着包衣厚度的增加,水分透过衣层的速度减慢,片芯不能充分吸水溶解,渗透压减小,故药物释放减慢(见图2)。在单因素考察的基础上,确定包衣增重为1.01%(质量分数)。

2.6 释放度试验

按《中华人民共和国药典》2005年版二部附录所述方法,释放介质体积为900 m L,温度为37℃,转速为100 r·m in-1,分别在1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12 h取样5 m L,同时补充等体积同温释放介质。过滤,分别精密量取续滤液1 m L,置于10 m L容量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,按照分光光度法在274 nm的波长处测定吸收值,根据标准曲线求算各时间累积溶出率。

2.7 重复试验

按优选后的工艺条件制备3批己酮可可碱渗透泵控释片样品,并依法测定释放度。制备的3批己酮可可碱渗透泵控释片在第1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12 h的累积溶出率分别为(9.2±0.34)%,(18.6±0.26)%,(28.2±0.92)%,(37.3±1.37)%,(45.7±1.71)%,(53.7±2.47)%,(61.8±2.41)%,(71.4±2.73)%,(78.3±2.56)%,(83.5±2.84)%,(87.6±1.67)%,(90.1±2.56)%,其3条释放曲线的线性回归系数分别为0.992 1,0.995 2和0.996 3。由此可见,己酮可可碱渗透泵控释片的制备满足最初设计要求,且其工艺的重复性较好。

2.8 己酮可可碱渗透泵控释片释放机理的考察[3]

分别以蒸馏水和1,2,4 mol·L-1的氯化钠溶液作为释放介质,对同一批己酮可可碱渗透泵控释片进行体外释放试验,考察包衣膜内外渗透压差对药物释放的影响。己酮可可碱渗透泵控释片在各种释放介质中的释放结果见表3。

表3 不同释放介质中渗透泵片的累积溶出率(n=6)Tab.3 Dissolution rate of pentoxifylline osmotic pump controlled release tablet in different drug release medium s(n=6)

表3结果表明,本制剂的释药速度随着包衣膜内外渗透压差的减小而减小,故渗透压差是该制剂的主要释放动力。

3 讨 论

1)临床上一直沿用己酮可可碱肠溶片,服用不方便,且不良反应多。利用渗透泵技术制备了渗透泵控释片,服用方便,不良反应减少,提高了患者的顺应性,具有很高的临床应用价值。

2)包衣过程中,操作温度最好控制在40℃,温度过高会使干燥迅速,往往使衣膜产生气泡,表面粗糙。此外,包衣液喷雾的速率应该适中,速率过快会造成制剂表面过湿而产生聚集和粘连从而影响衣膜的均匀性。包衣液喷雾压力过高除产生喷雾速率过快的类似问题外,还可能增加包衣材料的损耗以及被包物的裂痕和磨损[4]。

3)渗透泵控释片包衣膜上的释药孔径在一定范围内对药物释放的影响不显著。渗透泵释药孔径太小,片芯内容物可能会堵塞释药孔而使累积溶出率降低或发生片的崩裂;释药孔径过大,会影响药物的释放机制[5-6]。本实验在己酮可可碱渗透泵控释片的制备中,释药孔径考察范围控制为1 mm。

4)本实验研制出了恒速释药的己酮可可碱渗透泵控释片,制备技术简单可靠,可用于工业化生产。该剂型新颖,服用方便,有利于提高制剂技术、制剂品种的档次及市场竞争力,市场容量巨大,必将带来良好的经济效益和社会效益。

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Preparation of pentoxifylline osmotic pump controlled release tablets

XIE Ying-hua1,2,CAO De-ying1
(1.Department of Pharmacy,Hebei Medical University,Shijiazhuang Hebei050017,China;2.College of Chemical and Pharmaceutical Engineering,Hebei University of Science and Technology,Shijiazhuang Hebei 050018,China)

The fo rmulation of the core tablets was op timized by o rthogonal design.Single factor analysis was carried out to identify the coating fluid p rescrip tion and the increment in coating weight.The in vitro release was determined in releasemedium s w ith different osmotic p ressure.The cumulative release of three batchesof pentoxifylline osmotic pump controlled release tablets was fitted to zero release equation.The controlled release quality of the osmotic pump controlled release tablets was stable.The results indicate that the p reparation conforms to the osmotic releasemodel.The fo rmula of this p reparation is stable in technology.

osmo tic pump controlled release tablets;pentoxifylline;dissolution;release mechanism

R944.4

A

1008-1542(2010)02-0142-05

2009-03-02;

2009-04-20;责任编辑:张士莹

谢英花(1977-),女,河北枣强人,讲师,硕士,主要从事药物新剂型方面的研究。

曹德英教授