国际药品质量管理规范和标准

施用海

一、药品生产质量管理规范(GMP)

加强药品监督,对保护人类健康和用药安全有效具有十分重要的意义;而加强对药品生产的监督管理又是药品监督管理中最为重要的一环。因为,药品生产过程是一个相当复杂、精细的过程,从原料到药品生产并经检验合格出厂,涉及到生产工艺及质量管理的各个环节。任何一个环节的疏忽,都会导致药品质量的降低,因此必须加强药品生产全过程的管理,才能保证药品质量。

(一)药品GMP已成为国际药品贸易质量认证制度

药品GMP是英文Good Manufacturing Practice的缩写,是对药品生产过程中的机构与人员、厂房与设施、仪器与设备、卫生要求、物料、生产、质量、销售及使用中的不良反应等环节的管理,并对相应的文件和制度等方面都做出了要求和规定,是对药品生产全过程进行质量管理和质量控制的有效办法。

药品GMP最初由美国坦普尔大学6名教授编写制定。1963年美国国会第一次颁布成为法令,由美国食品和药品管理局(FDA)将药品GMP转化为国家标准予以实施。1978年美国对GMP进行了修改,1991年再一次进行了修订,同时陆续发布了原料药药检等13项指南。美国政府要求,凡是向美国出口药品的制药企业以及美国境内生产药品的制药企业,都必须执行美国药品GMP。

1967年,由世界卫生组织(WHO)将药品GMP收录在出版的《国际药典》(1967年版)的附录中,并在1969年第22届世界卫生大会上,WHO向其成员方的药品生产企业推荐药品GMP制度,受到了许多国家、地区和国际性组织的重视。

WHO于1975年11月正式公布药品GMP,1992年对当时的现行版本进行了修订,同年WHO还发布了关于国际贸易中药品质量认证制度的实施指南。目前,已有100多个国家、地区和组织都制定发布了各自的药品GMP,分别以法规或指南形式,作为药品生产管理的共同准则,并作为实施国际药品贸易中质量证明的共同制度。

2008年2月5日《国际商报》的一则消息曾报道中国医药企业通过欧美国家GMP认证的情况。报道说:“我国企业开拓国际高端市场的方式日趋多元化。为更有效地开拓国际高端市场,几年来,越来越多的医药企业纷纷通过了欧美制剂和原料药认证,以获得市场准入的通行证。截至去年(2007年)底,已有12家制剂生产企业(包括3家中药企业)通过了欧盟GMP认证,华海制药的制剂车间通过了美国FDA的c-GMP认证。

(二)药品GMP的主要内容

药品GMP的指导思想是:任何药品质量形成的关键主要取决于药品的设计和生产阶段,而检验只不过是事后监督和补救的一种手段而已。因此必须强调预防为主,在生产过程中建立质量保证体系,实行全面质量保证,确保药品质量。GMP是药品生产质量全面管理控制的准则,其内容可以概括为硬件、软件和湿件3部分。

1.硬件

药品GMP硬件指厂房与设施、环境设备、检测手段、仓储、空调净化及水处理改造等。生产厂区的洁净度直接影响到药品生产的质量,因此就要求厂房应根据不同药品生产而设计成不同的洁净厂房,经济上达到最佳合理的利用。因为,任何技术的发展和应用都不仅仅是一个技术问题,同时又是一个经济问题。技术的发展和应用客观上受到经济条件的制约,只有经济发展到一定程度,相应的技术才可能有条件得到广泛应用和进一步发展。药品GMP硬件部分的实施属技术进步范畴,客观上需要相应的经济实力作支撑。

2.软件

药品GMP软件系统主要包括生产管理、质量管理、技术管理、厂房设施和设备管理以及物料管理等五大系统。药品GMP软件系统构成按其性质可分为标准和记录两大部分,其中标准分技术标准、管理标准和工作标准,而标准操作规程(SOP)在软件系统中属于工作标准中的一类。因各国的药品GMP虽基本内容相似,但药品GMP并没有具体到每一个企业应当如何做的地步,这就要求每个企业必需制定出各自实施规范的具体规定和要求,这些通常包括在标准操作规程内,因此,SOP是GMP规范中有关内容在某一特定企业的具体规定。

3.湿件

湿件是指人员。在药品GMP硬件、软件和人这三大要素中,人是主导因素,软件是人制定、执行的,硬件是靠人去设计、使用的。离开高素质的“GMP人”,再好的硬件和软件都不能很好地发挥作用。硬件、软件达标与否,比较容易识别,而人达标与否,就很难分辨得清。因此,为了真正达到认证标准,企业必须按要求对各类人员进行行之有效的教育和培训,要像抓硬软件建设工作那样,做好“GMP人”素质提高的建设工作,切不可将教育培训工作流于形式。如果“GMP人”没有达标,即使企业通过了认证,也难以保证药品的质量;达到认证标准。

二、药品种植质量管理规范(GAP)

(一)全球掀起天然药物热

一方面由于自然污染严重,生态环境恶化,国际社会回归自然的风尚日盛。另一方面,因为天然药物毒副作用小,抗药性小,受到药品界的青睐。于是,越来越多的消费者对天然药物和传统药物情有独钟,在全球掀起了一股天然药物热。

所谓天然药物是相对于人工合成的化学药而言,利用自然界人工栽培的药用植物或野生药用植物,来医治人类或牲畜疫病的药品。其使用方法,有的直接用天然药物熬煎成汤剂饮用,有的提取其液汁制成片剂服用。这些药品,在东方以中国为代表称之为中药材,在西方一般称之为植物药,也有象丹麦称之为天然药物,也有的称之为传统药物。中药材和植物药都是主要以植物作为药品的原材料,欧美国家仅包括药用植物和芳香植物,而中药材(包括丹麦的天然药物)还包括药用动物以及药用野生植物和矿物。

(二)药品GAP的目标和要求

药品GAP是英文Good Agricultural Priactice for Chinoce Gurde Drugs的缩写,是由欧洲特殊药物制造业协会在1998年3月布鲁塞尔会议上提出的关于植物药材生产质量规范方面标准。

药品GAP要求植物药材的生产,从生产场地选择、种植和繁殖材料选择、栽培与饲养管理、采药、加工、包装、运输、储藏和质量检验等各个环节都要制定标准及操作规程。可见,药品GAP的核心是规范药材的生产过程,以保证药品的质量稳定、可控。因此药品GAP的各项规定紧紧围绕药材质量及可能影响药材质量内在因素(如种质)和外在因素(如环境、生产技术)的调控而制定。现在关于GAP的中文名称说法不一,除了药品种植质量管理规范外,也有称作优化种植采摘规范体系,或中药材生产质量管理规范的。笔者认为,作为一种国际标准,中药材生产质量管理规范的说法有局限性,过于偏重中药材;而药品种植质量管理规范,反映了植物药的特性,可以涵盖国际上所有植物药的质量管理,则比较合适。

药品GAP检验项目一般包括:药材性状与鉴别、杂质、水分、灰分与酸溶性灰分、浸出物(或标准提取物)、指标成分或有效成分含量、农药残留、重金属限度及微生物限度检查等。为此必须对植物药从植物开始到成品出运的整个过程加强管理。欧盟1998年颁布了药用植物和芳香植物种植质量管理规范(GAP)法规,该法规对药用植物和芳香植物的种子繁殖材料、栽培、收获、初级加工、包装、储存和运输等都进行了规定。首先,原料应符合有关纯度和发芽率的要求或标准。其次,为保证植物健康生长,应尽可能不遭受病虫害危害。第三,栽培过程中,药用植物和芳香植物不能栽培在被淤泥污染的土壤中,且这种土壤也不能被重金属、农药和其他非自然产生的化学物质等残留物所污染。第四,施肥时应禁止用人的排泄物,所有厩肥应完全腐熟。第五,灌溉水应符合成员国和欧洲质量标准,并尽可能没有如粪便、重金属、杀虫剂、除草剂剂毒性物质污染。尽可能不使用杀虫剂和除草剂。当必须使用时,应使用毒性最小且有效率的植物保护产品,杀虫剂和除草剂的使用必须备案。第六,所有关于营养供给和化学植物保护措施应确保产品上市不受污染,同时确保没有有毒杂草混入收获物中,收获物不能直接与土壤接触。第七,必须及时收集并在干燥、清洁的条件下发送运输等。

(三)中药材遭禁售主要原因

在国际药品市场上,对中药材遭到禁售的情况往往是由于以下情况引起的。

1.重金属含量超过标准,尤其是汞、铅等超标;

2.农药残留量超过标准;

3.卫生学上细菌、微生物超过标准;

4.违背了保护濒危物种国际公约。根据《濒危野生动植物种国际贸易公约》(CITES),象虎骨、熊胆等都不能列入药材。

此外,一些国家对某些中药材有禁忌,也是影响中药材贸易的原因之一。

三、其他国际药品质量管理认证

国际药品质量管理制度中,除了上述药品GMP、药品GAP外,还有药品GCP、药品GLP、药品GSP和药品GEP等各种认证。

——药品GCP是药品临床实验管理规范的简称,其目的在于保证药品临床实验的结果科学可靠,保证受试者的权益和安全。

——药品GLP是药品非临床研究质量管理规范的简称,它是在药品安全性评价过程中,就制造管理、项目实施、记录报告、资料保存等方面所制定的法规。其目的在于保证药品安全性评价的完整性、可靠性和重复性。

——药品GSP是药品经营质量管理规范的简称。其目的是控制药品在流通环节所有可能发生质量事故的因素,从而防止质量事故发生的一整套管理程序。

——药品GEP是药品提取标准管理规范的简称,这是我国企业代表天津天士力集团总裁闫希军,在2001年10月杭州《中药与植物药国际高级论坛》会上首次提出的新概念,也是国际制药业历史上第一次由中国创立的行业标准。

四、《欧洲药典》

《欧洲药典》是当今国际上权威性药品技术标准。

1964年,比利时、法国、德国、意大利、卢森堡、荷兰、瑞士和英国共同签署了《欧洲药典》,其目的是通过制定统一的药品生产标准,使这些国家的药典标准化,确保药品在欧洲共同体内、整个欧洲甚至世界范围内自由流通。

目前,《欧洲药典》已有26个签署国,它的专论(质量规范)具有法律作用。《欧洲药典》还向制造商提供参考,使之能检查在欧洲生产和销售或出口的药品质量。

欧盟一方面加紧建立并完善单一药品市场,另一方面积极与第三国就药品生产及注册等方面的技术进行协调,以消除其药品进入第三国市场的技术壁垒。1990年,欧共体、美国和日本发起了国际协调会议(ICH)。欧盟、美国和日本三方现已将与药品相关的技术要求全部协调。此外,欧盟已就药品良好试验室守则与美国、日本、加拿大、新西兰和澳大利亚等国签署了《相互认可协议》(MRA)。该协议可以通过减少对药品质量检查的次数,促进药品贸易的发展。因为根据协议规定,可以在生产国对药品进行评估,从而节省了在销售国进行第二次评估的时间和费用,也有利于药品监督部门,因为对方药品监督与检查既然符合自己要求,则可省去派人到异地进行检查的费用及人力。▲