干扰素α－2b对女性尖锐湿疣复发预防作用及机制的研究

刘银秀，周聪云

(浙江省遂昌县人民医院妇产科，浙江 遂昌 323300)

尖锐湿疣是由人乳头瘤病毒(HPV)引起的一种常见的性传播疾病，复发率高且与某些生殖器鳞癌的发生密切相关。近年来研究证实，尖锐湿疣的发生、发展和转归不仅与HPV感染有关，而且与宿主的细胞免疫功能状态相关，尖锐湿疣患者细胞免疫功能存在Th1/Th2免疫失衡[1-2]。干扰素α-2b是一种基因重组干扰素，有广谱抗病毒作用及免疫调节功能，治疗尖锐湿疣的疗效确切[3]。笔者通过观察干扰素α-2b对女性尖锐湿疣复发的预防作用及患者血清白细胞介素-12(IL-12)和白细胞介素-4(IL-4)水平的影响，探讨其对尖锐湿疣患者Th1/Th2免疫调节作用的机制。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

选择2008年1月至2009年8月我院妇产科门诊确诊的女性尖锐湿疣患者120例(均符合卫生部疾病控制司颁布的尖锐湿疣诊断标准)，年龄19～62岁，平均(34.25±8.72)岁;病程7月～6年，平均(18.70±4.12)月;皮损多见于大小阴唇、阴道口、阴道及肛周;治疗前至少2个月内未接受任何免疫性药物治疗;不伴有自身免疫性疾病、严重系统性疾病、哮喘和其他明确影响IL-12和IL-4水平的感染性疾病。将患者随机分为单纯激光组64例和联合治疗组56例。两组患者的年龄、病程、疣体数量和大小等比较无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗及观察方法

单纯激光组患者皮损局部常规消毒，局部麻醉后采用CO2激光将疣体及醋酸白阳性区域的皮肤黏膜组织汽化，治疗深度达真皮浅层，激光治疗后外搽新霉素软膏预防局部感染。联合治疗组在上述治疗的基础上肌肉注射重组人干扰素α-2b 300万IU(苏州新宝制药有限公司)，1次/d，共10 d。抽取静脉血3～5 mL，置无菌试管，静置10 min后离心，取上层血清，采用双抗体夹心ELISA法检测IL-12和IL-4水平。随访时间为3个月。

1.3 疗效和安全性评价标准

痊愈:疣体完全消退，肉眼无增殖性病变，醋酸白试验阴性，3个月内无复发;复发:治疗后3个月内在原皮损部位或其周边2 cm范围内出现新的皮损或醋酸白试验阳性者。每月复诊1次以观察疗效，并观察治疗过程中的不良反应。

1.4 统计学分析

使用SPSS 11.5统计软件进行分析。计量资料数据以均值±标准差(±s)表示，采用 t检验。计数资料采用 χ2检验。

2 结果

结果见表1和表2。联合治疗组有15例患者于治疗后首日出现发热、乏力、肌肉酸痛等流感样症状，用解热镇痛抗炎药后症状减轻或消失。两组患者未发生严重不良反应，治疗前后查血常规、尿常规、肝肾功能未出现明显异常。

表1 两组患者治疗前后血清IL-12和IL-4水平的比较(X ± s，pg/mL)

表2 两组患者各月复发情况及总体复发情况分析[例(%)]

3 讨论

复发尖锐湿疣的免疫应答呈现Th1/Th2细胞因子失衡，免疫反应由Th1向Th2方向漂移，即由Th1细胞介导的免疫应答向Th2细胞介导的免疫应答倾斜，从而减弱了机体清除病毒的能力[4-5]，这可能是HPV发生免疫逃逸的一种机制。Th1细胞分泌的IL-2，IL-12及干扰素-γ(IFN-γ)等Th1型细胞因子，参与细胞毒T淋巴细胞(CTL)所介导的细胞免疫，在抗细胞内感染(如病毒感染)免疫中发挥重要作用;Th2细胞分泌的白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-10(IL-10)等Th2型细胞因子参与体液免疫。Th1和Th2细胞平衡对机体免疫应答的调节起着重要作用。二者平衡受多种因素影响，其中IL-2，IL-12，IFN-γ及IL-4是其重要的影响因子，以IL-12和IL-4的作用尤为重要[6]。IL-12是当今发现的最有效的CTL和自然杀伤细胞(NK细胞)活性刺激因子，促进Th0细胞向Th1细胞分化，选择性促进Th1型免疫应答[7]。IL-4可促进自身受体的表达，抑制IL-12分泌和减少IL-12受体的表达，从而使Th1应答向Th2应答转换。因此，调整Th1/Th2平衡，纠正Th细胞漂移状况，使免疫反应由Th2型向Th1型逆转，可能是治疗复发尖锐湿疣的有效途径之一[8]。

重组人干扰素的药理作用是通过与靶细胞膜上的受体结合，激发细胞内抗病毒蛋白基因，使其按照“正中心法则”指导合成抗病毒蛋白，从而抑制病毒复制;可以调节机体的免疫功能，增强宿主对HPV感染的防御反应;具有抗增殖作用，可以防止HPV的重复感染及亚临床湿疣的成熟;还可以促进局部伤口愈合，缩短病程，减少复发。因此，在清除尖锐湿疣病灶后结合注射干扰素，既可直接通过其抗病毒作用消灭局部残存病毒，又能对患者起免疫调节作用，提高患者对病毒的抵抗能力。本研究结果发现，干扰素α-2b能够促进尖锐湿疣患者IL-12产生，降低IL-4分泌，具有调节和改善机体Th1/Th2免疫平衡的作用;联合治疗组复发率明显低于单纯激光组，且治疗期间未发生严重不良反应。结果表明，干扰素α-2b对女性尖锐湿疣CO2激光治疗术后复发预防的疗效确切，能明显降低患者的复发率，安全性好。其机制可能是通过调节和改善尖锐湿疣的Th1/Th2细胞因子免疫失衡，但Th1/Th2免疫平衡的调节是一个十分复杂的过程，具体的作用机制有待进一步深入探讨。另干扰素α-2b有致内分泌紊乱等毒副作用，故育龄期妇女应在医师指导下谨慎使用。

[1]Azim AA，Said A，Swelim MM，et al.Local expression of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-4 mRNA in different types of warts[J].Egypt J Immunol，2004，11(1):15-21.

[2]刘冬先，江 文，陈兴平，等.尖锐湿疣患者外周血CD+4T细胞细胞因子的检测[J].中国皮肤性病学杂志，2007，21(7):414-415.

[3]吴玉英，马 刚.重组人干扰素α-2b联合微波治疗复发性女性生殖器尖锐湿疣77例的临床观察[J].广西医学，2007，29(8):1 186-1 187.

[4]郭红卫，钱起丰，吴志华，等.尖锐湿疣患者 Th1/Th2细胞因子的检测[J].中华皮肤科杂志，2003，36(5):256-257.

[5]涂权梅，吕杰强，沙圣芬，等.女性生殖器尖锐湿疣复发与Th1/Th2细胞因子的关系[J].中国妇幼保健，2009，24(19):2 718-2 719.

[6]O’Garra A，Arai N.The molecular basis of T helper 1 and T helper 2 cell differentiation[J].Trends Cell Biol，2000，10(12):542-550.

[7]Lasek W，Golab J，Maslinski W，et al.Subtherapeutic doses of interleukin-15 augment the antitumor effect of interleukin-12 in a B16F10 melanoma model in mice[J].Eur Cytokine Netw，1999，10(3):345-356.

[8]Liu Guoying，Yao Hangping.Study of levels of IL-18 and IFN- γ in serum of patients with condyloma acuminatum[J].Journal of Zhejiang University(Medicine Sciences)，2003，32(4):327.