一亿糖尿病人对中国家用血糖测试耗材市场的影响

胡军 上海斯坎生物传感技术有限公司 (上海 201101)

一亿糖尿病人对中国家用血糖测试耗材市场的影响

胡军
上海斯坎生物传感技术有限公司 (上海 201101)

我国糖尿病血糖测试用品的开发和生产将近20年，每年约以15~20%的增速发展，但是厂家的生产设备、工艺技术和产量仍在低水平徘徊。全国十几家企业的年产量总和不抵国外一家企业30%的年产量。国内血糖测试产品市场70%的份额由进口产品控制。本文讨论分析国产血糖测试产品的生产技术现状，亟待解决的规模化、流水线生产模式，国内急速增长的糖尿病人对血糖测试产品市场带来的机遇与挑战。

电化学血糖试纸 丝网印刷 导电介质 血糖仪

0 引言

根据新英格兰医学杂志2010年3月份的一份来自中国的研究报告，中国大陆已确诊糖尿病人截至2008年5月份已达到9240万，糖尿病前期病人达到1.46亿。伴随着近10年来中国经济的高速增长，人们生活方式的快速改变，糖尿病在中国已成为一种慢性流行病，20-39岁年龄段的比例为3.9%，60岁以上老年人口中的比例为20.4%，成年人平均患病率为9.7%。[1]伴随着这种代谢疾病的高速发展，我国对这种慢性流行病蔓延的趋势缺乏有效的应对措施，尤其是在糖尿病知识的普及、预防、诊断和治疗等方面尚没有完整的管理机制。糖尿病到目前为止还没有根治方法，一旦罹患上这种疾病就要伴随病人终身。病人能否有效控制疾病的发展是决定病人患病后生活质量高低的决定因数。[2]血糖的自我检测是几十年来公认的控制糖尿病发生和发展的重要手段，据有关的跟踪调查研究显示经常自我测试血糖并进行病人的饮食、用药和运动量调整控制的病人其糖尿病并发症的发生率可下降32%，而不重视血糖自我监测的病人，绝大多数将发展成因糖尿病引发的各类严重代谢类疾病，包括肾、眼、神经、腿和心脏病等。[3]

1 中国血糖测试耗材市场的现况

2007年的一份市场调查发现目前国内的糖尿病患者中经常使用自备血糖仪进行自我监测的比例仅占糖尿病总人数的8.5%，同比西方发达国家97%以上的血糖仪普及率，我们的使用率低很多。究其原因主要有3个方面：(1)血糖仪每次测定都要指尖取血不太习惯；(2)对于血糖仪测出的数值不太放心，喜欢经常同医院生化值进行对比；(3)价格因数，血糖测试产品尚未进入医疗保险报销范畴，长期测试费用不能承受。在已经使用自备血糖仪的用户中由于受到上述因数的影响，一般每周平均测定两次，每年大约消耗100片试纸。而在西方医保体系中病人每年的血糖试纸消耗大约是中国病人的5~10倍，大约每年在500~1000片左右。

目前国内的血糖测试耗材市场主要有两大块组成：医院的糖尿病门急诊测试消耗量占了整个耗材市场的70%左右，主要由外国进口产品如强生、罗氏和雅培等厂商把持价格偏高，每片试纸的价格在4~5元不等。第二块是OTC和个人用户市场大约占了30%，主要由国内厂商和台湾、韩国等中小企业占领，试纸价格适中均价在1.8~2.8元/片。而大多数中国糖尿病人的期望价格是每片血糖试纸不超过一元人民币。

2 血糖测试仪及试纸生产技术现状

2.1 血糖测试系统及试纸耗材的产业化开发

鉴于快速增长的糖尿病人数，国内血糖测试耗材市场也在快速增长。商品化血糖试纸的开发设计和生产有着巨大的商业价值而极具挑战性。生产厂家或者技术开发商为了提高产品质量，降低生产成本必将对每一款待开发的测试系统进行全面综合考虑和评估，其主要内容包括：测试系统的准确度和精密度要求，血糖测定的速度，所使用的生物氧化还原酶的种类和稳定化方式，血液采样量，进样方式，试纸的表面设计和外观尺寸，原材料的选择包括导电介质、试纸基片材料和导电油墨等。血糖测试仪器的外观考虑、用户友好界面的设计、仪器使用方便性、电子元器件的价格成本、仪器控制芯片的综合性能因数等。[4]

2.1.1 现行血糖试纸的总体设计考虑

试纸基片的材料选择：血糖试纸的基片目前都趋向于使用PET聚酯材料，这种材料本身具有一定的折弯机械强度，容易实施机械切割有利于规模化生产。材料的耐热温度达到120℃，比较适合导电油墨印刷完之后的高温固化。为了便于用户使用和操作，基片材料的厚度控制在0.35~0.5mm, 试纸的实际长宽尺寸一般控制在6 mmX30 mm左右。

试纸上的导电油墨：国内几乎所有的血糖试纸均采用电化学测试原理，即电极模式。其工作电极一般选择碳墨材料，目前可考虑选择的碳墨有多种，较常用的有美国的艾奇森，厄康、杜邦以及英国的格温特。参比电极传统上使用银/氯化银材料，近年来从成本上考虑也有大量改用碳材料的趋势。金属材料近年来也开始批量使用在血糖试纸的制作中，这类材料包括金、钯、铂金等。通常采用电化学真空镀膜方法均匀涂布在试纸基板表面。

图1是国内市场上的几种商品试纸及其外形结构。

图1 国内开发生产的几种血糖试纸；采血量从1~3µl不等;测定时间也在5~25s之间。

电化学血糖试纸的表面结构设计：随着对血糖试纸的精度要求不断提高，过去建立在光电比色的基础上实施的滴血加样法逐步被虹吸式自动进样方式取代。所谓虹吸式自动进样是在试纸顶部的反应区利用双面胶层和亲水膜架构起一个长方形的立体空间，病人的微量血样只要接触到测试试纸的顶部边缘，由于试纸膜亲水的效应，血样即被快速虹吸进入反应区而实现血糖的快速测定。由于虹吸式自动进样方式具有可精确控制采样量的优点，因此电化学血糖试纸的表面设计是关系到血糖测试准确度和精度的重要因数。图2，国内开发的几款比较成功的血糖试纸产品表面结构。图3 是设计明显有缺陷的国产试纸表面结构。

试纸触发器的设计和应用：在血糖测试的应用实践中，由于吸血槽吸血不足导致测试数据误差屡见不鲜，常常困扰用户和生产厂家，尤其在两电极设计和采用试纸两侧进样的系统中由于血液并未灌满整个反应区而导致血糖测试失败。鉴于此一种试纸进样触发器的设计已经开始应用在试纸生产实践中并已取得良好效果。

图4是一种新开发的试纸采用了类似设计

图4 一种新开发的试纸

图4 图中红色箭头所指的突起就是一种试纸触发器设计，血液从试纸顶部进入吸血槽后必须到达底部的触发器试纸才会发出测定倒计时信号给测试仪，仪器便进入倒计时测试。这种设计保证了反应时间在3~5s完成血糖测试值的精确测定。目前的电化学式血糖试纸的进样方式全部采用虹吸式吸血槽的设计，这个吸血槽的空间大小应被严格限定而由下例公式计算设定：

上式中t =样品吸入所需时间；μ =血液黏度；l =吸血槽长度；σ =溶液表面张力；φ =吸血膜湿润角度；h=吸血槽高度

该式表明，设计试纸的吸血槽，其吸血时间长短同吸血槽长度的平方正相关而同吸血槽的高度和吸血膜的湿润角度呈负相关。因此通过精心设计吸血槽可以控制和影响血糖测试系统的反应时间和测试精度。

血糖试纸上的试剂配合：血糖试纸作为一种“干试剂”试纸，对试纸上的试剂配合有严格要求。这种含生物酶的试剂可以混合在印制工作电极的碳墨中直接印刷在塑料片表面，也可以另行配制成水性油墨单独印刷在工作电极碳表面。使用喷涂设备生产试纸的还应将试剂配成适当浓度的水性溶液涂布在工作电极上。任何一种试剂配合都少不了以下几个主要成分：氧化还原酶如葡萄糖氧化酶，葡萄糖-NAD-脱氢酶，葡萄糖-PQQ-脱氢酶和葡萄糖-FAD-脱氢酶等；各种导电介质如苯醌，铁氰化钾，二茂铁，钌化合物，锇化合物等；试剂配合中还需要粘合剂如羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，表面活性剂以及酶和稳定剂等。

表1列出目前国内外比较常用的试纸制作基本原料。

表1 列出目前国内外比较常用的试纸制作基本原料

2.1.2 血糖试纸的标定

每批血糖试纸生产完成后的校准和标定是决定试纸在使用中是否长期稳定准确的重要步骤。

标定工作包括对每批产品的血糖测定线性范围、试纸批内和试纸批间的重复性变异系数(CV)，血细胞容积比(HCT)以及血液中电化学活性物质对测试系统的干扰等进行详细分析和评估。

血糖试纸线性测定范围的校准：

血糖试纸在出厂前就应完成严格的校验程序，这些校验程序不仅决定产品批次的测定有效范围而且还要设置试纸的校验码(Code)。通常校验方法需要配制一组6-8个不同浓度值的血糖样品。该样品可以由静脉血配得(具体方法可参考ISO 15193-2003)。待测的试纸及其血糖仪同标准仪器如美国金泉公司葡萄糖分析仪-2300 Plus，分别对这6-8个浓度进行对照测试，得到一组电流数据值进行相关性分析计算制作出图3的相关性图谱。计算出的相关曲线方程则作为本批试纸的校正码，一般正常生产的企业每30-50万片一批试纸大约出一个校正码值。

图5 采用YSI-2300 Plus 与待定血糖试纸进行对照测定并进行相关分析的图谱。

血糖测试系统的精密度和误差接受范围：

出厂检验中除了控制上述线性范围和设置校验码以外，待定试纸的精密度控制也十分重要，这个直接关系到出厂试纸的分辨率和重复性质量品质。考察试纸的精密度一般采用CV值来衡量。这组实验要求在血糖范围1.1~33 mmol/l范围内进行约10个高低不同浓度，总量约300份血糖值的对照测试。目前商品化的血糖试纸其总的变异系数CV应控制在5%以内，高于这个CV值则被判定不合格或直接认定为废品不得出厂上柜销售。在ISO 15197-2003标准中还对血糖试纸的准确度误差可接受范围做出了限定，一般每批血糖试纸同标准葡萄糖分析仪对照分析测试误差，95%以上需落在±15%范围内，测试数据的100%应落在±20%的范围内。美国FDA更要求所有血糖测试系统其不同批次的血糖试纸在针对同一血糖浓度进行质控测试时，其变异系数CV必须落在5%以内。在控制血糖测试测试系统的准确度方面目前已全面推出使用Clarke Error Grid Analysis (EGA)方法，也即克拉克网格误差分析法。使得针对血糖测试系统的准确度误差分析更为客观合理和严格。

血细胞容积对血糖测试的影响：

血细胞压积(HCT)对电化学试纸测定的影响已经受到许多大厂家的重视，一般血糖试纸的血细胞压积耐受力在35~55%之间，也就是在这个范围内血糖测试的结果不受干扰。但是很多I型糖尿病患者往往血细胞压积高于这个范围，通常造成血糖测试假性偏低。很多婴幼儿的血细胞压积又低于这个范围而照成血糖测试值的假性升高。这两种现象都会对血糖测试后采取的相对用药措施带来困惑而照成对病人的伤害。目前国外的大厂家已经开始采取有效的措施在生产的试纸上采取HCT补偿措施，扩大HCT的耐受范围。比如已经有HCT可测试范围在0~70%的血糖试纸问世。

血液电化学干扰物对血糖测试的影响：

采用电化学酶电极方式进行血糖测试还要受到血液中电化学干扰物质的影响。根据美国临床诊断中心标准列出的干扰物质有下列16种：(表2)

表2 美国临床诊断中心标准列出的16种电化学干扰物质

任何出厂前的试纸都要实行干扰物的检测以确认出厂产品不受这些干扰物质的影响。

血糖试纸的耐受力考验：

血糖试纸从生产出厂到运输及后的上柜销售有个商品搁置的过程，一般血糖试纸都要求保质期在12~18月之间。在这期间试纸的唯一保质工具就是试纸筒或铝箔袋。由于试纸实际上是含有酶的生化试剂会受到外界温度和湿度的明显影响，如何确保产品从出厂到保质期结束均保持良好的测试状态，这就需要厂家在产品出厂前即对产品的使用寿命有充分的了解和质量保证。一般厂家都在产品出厂前进行抽样耐受力实验，即将抽样品搁置于相对温度较高如55~65℃，相对湿度高于75%的环境中搁置1~2星期，然后取出恢复室温后同常温保存的对照样品进行对照测试。对照测试后偏差范围在15%以内的可以视作合格产品放行。

2.2 血糖测试仪器的开发和生产

国内的血糖仪器开发生产，起始于上世纪90年代。当时的产品外型粗糙，功能单一，生产成本高，产量低。随着近年来微电子技术的快速发展，各种功能强大单片机的选择和使用已能完全满足诸如血糖计时测试、年月日平均值显示、插拔条自动关机、蜂鸣声提示和数据储存下载等一系列功能。作为一种兼具医疗器械和民用电子产品的血糖测试仪器，除了需具备符合血糖测试的仪器精密度和准确度要求，又要符合手持轻便、外表美观、多功能、界面友好适合于不同层次糖尿病人使用的简便测试仪。对于血糖测试仪的设计要求是很高的。以合泰HT-46R66单芯片为例，这是个具有多样化功能的芯片，包含16KX16程序存储器、57X8 数据存储器、16层堆栈等核心规格，同时兼具实用的外围电路，例如内建8信道12位的高速ADC，用以撷取外界环境的电信号，这对血糖仪的基本计算显示十分重要；芯片还具有2组16-bi t 脉波宽度调变功能及32个I/O口，使用灵活；此外，128点的LCD驱动电路、SPI/I2C的接口、PFD(Programmable Frequency Divider)功能等，方便构成完整的微控制系统。低功耗的全静态CMOS 设计、使用灵活、计数器、振荡类型可选择、具脉宽调制功能、暂停和唤醒功能，看门狗定时器,蜂鸣器输出等。实现了体积小、功能全、使用方便等特点，适合于需要A/D 转换和液晶显示的血糖仪产品。

2.2.1 血糖测试原理

血糖测试的原理是依据血糖仪在插入仪器的血糖试纸工作和参比电极两端施加一定的恒定电压如300m V，当被测血样吸入进入电极反应工作区后，试纸表面工作区内的葡萄糖氧化酶与血样中的葡萄糖发生氧化还原反应。经过快速的生化反应(约5s)后,试纸表面产生的响应电流在0.1-10uA 之间,与被测血样中葡萄糖浓度呈线性比例关系，在单片机的控制下按照一个线性方程运算检测电极对血样响应电流的大小，经过A/D转换为相应电压值计算得出准确的血糖浓度值并在仪器液晶屏上显示代表血糖浓度的毫摩尔值。

软件计算方程为 Vx =k Ix+b 式中Vx 是最终测出的血糖浓度值，Ix 是A/D转换值adc_an0_result, k 和 b 是血糖试纸电极的性能常数。

图6 目前国内主要血糖仪产品，从左至右：三诺、艾康和怡成

3 全国糖尿病测试市场的实际需求

3.1 国内血糖测试产品市场：

根据不完全统计，国内的糖尿病测试市场每年以大约20%的增长率增加。图6基本反映了这种增长的速度和趋势。估计到2010年底我国的血糖测试用品的总销售量将达到或超过5亿美元。

根据最近报道的数据，我国糖尿病人已接近一亿人，糖尿病的发病率向年轻人发展的趋势愈发明显，血糖测试耗材的需求量将呈直线增长，估计今后的5年中每年中国市场对血糖仪的需求量将达到1200-1500万台，每年血糖试纸耗材的需求量将达到20-30亿片。由于血糖测试产品目前尚未进入医疗保险报销体系，因此大量的耗材需求还得病人自理费用，如此价格因数将左右该产品的规模化生产和销售。

4 国内血糖测试用品生产厂家面临的机遇和挑战

我国血糖测试系统及试纸耗材的开发生产从无到有经历了近20年的发展历史。从当年实验室水平的生产到目前具备一定的行业生产规模，形成了每年大约100万台血糖仪器，近5亿片血糖试纸的产量和20多亿元人民币的销售市场，从业人员涉及近万人，行业规模逐渐形成。但同我国1亿糖尿病人，30多万家各级医疗机构，预计每年实际增长需要将近上千万套仪器，数十亿片试纸的实际需求相比，国内的生产水平和生产总量十分弱小，远远达不到当前血糖测试产品日益快速增长的要求，大量产品空缺仍需由进口货填补。

国内企业的特点是小型或微型企业作坊式手工操作生产占绝大多数。企业数量多，但单产和总产量很低。机械化和自动化流水线生产十分罕见。年产值超过千万元的厂家屈指可数。从产品技术层面分析，国内一些厂家已掌握了血糖仪生产的基本要素，例如丝网印刷、酶墨配制和印刷、校验码设置和试纸出厂前的质量控制等技术。但是从关键技术掌握的程度、实施的深度和产品控制的精度等诸方面同国际水平相比则存在较大的差距。从工厂的现代化加工生产和管理设施来看，许多厂家并没有严格按照国际标准(如：ISO 13485;ISO 15197-2003等)实施生产和管理。在研发层面的试纸电极结构层面的精细设计,电极同测试仪器的同步配合,安培电流计测的基本要求和原理理解方面还有待进一步深化。产成品的中长期品质预测控制方法，校正码的理解和正确设置，某些厂家还存在着相当的认识误区，导致的直接后果就是产品精度不高、分辨率不够，有些产品的实际测试范围远低于产品说明书中承诺的标准要求，使一些病人消费者直接受到误测误导伤害。据了解目前国内厂家还没有一家获得美国FDA 的市场准入批准，只有少数厂家获得欧盟CE认证。这种状况限制了厂家进一步扩大生产提高产品质量向海外市场发展的积极性。

在当前的国际金融环境下人民币升值预期不可避免，所带来的负面影响是深刻而且长远的，直接导致一些外销型试纸加工企业的成本上升利润下降，企业的生存环境进一步恶化。国外产品却趁此机会大举进入国内市场。因此国内企业应尽快形成产业联盟或行业协会，制定相应合理的行业标准，(目前的国标标准要求偏低)规范企业生产和管理，加强市场监督准入机制，鼓励加快产业升级，积极采用新技术和新工艺同时引入机械化流水线生产设施和严格的质量管理体系，逐步提高产品的效期稳定性、准确性和精密度指标，在提升产品质量的基础上全面抗衡进口产品对国内市场的控制和垄断。根据目前的技术掌握程度而言，生产高质量的血糖测试产品已不存在无法克服的技术障碍，重要的是如何将技术完整的理解并落实贯穿在整个加工工艺过程中，严格把关重点控制，使我国的血糖测试产品上一个较大的台阶尽快达到国际水品，这才能同国际一线品牌在国内的广阔市场上进行合理竞争，逐渐扩大国内市场份额并走向世界。

[1] New ENGL J MED 362:12 March 25, 2010. Martin，

[2] 中国糖尿病防治指南; 2008 版.

[3] S B. Schneider e t al; Diabetologie (2006) 49:271-278.

[4] J.Hu: Biosensors and Bioelectronics 24 (2009) 1083-1089. ■

The Im pact of High Incidence of 100 Million Diabetes on the Blood Glucose Testing Market

HU Jun
Shanghai Bioscan Inc. (Shanghai 201101)

The blood glucose testing products have been commercialized for about 20 years in China and still increasing in 15~20% annually since the early of 2000s. But the issues of technology and production volume are very low compared w ith the counter part of western companies. The total amount of production from local companies yearly is only 30% of annual output of a single world class company and 70% of domestic market share is controlled by the importers. This paper describes the current situation of the R&D and production of blood glucose testing products and try to give the answer how the local players can extricate themselves from the predicament. The opportunities and challenges accompany w ith 100 million local diabetes are also discussed.

electrochemical blood glucose test strips, screen printing, enzyme ink, blood glucose meter

1006-6586(2010)09-0026-06

R446

A

2010-07-12

胡军，高级工程师，上海斯坎生物传感技术有限公司技术总监